Чернодробната фиброза е отговорът на организма към разрушаване на хепатоцитите при хроничен вирусен хепатит С. Патологичният процес се характеризира с пролиферация на фиброзна тъкан на мястото на разрушени клетки. В началото на заболяването това явление има защитен характер, което позволява да се възстанови структурата на черния дроб.
С напредването на хепатита фиброзата става необратима и чернодробната функция постепенно изчезва. При наличие на неблагоприятни фактори, развитието на фиброза степен 3 при хепатит С възниква в рамките на 10 години от момента на заразяване.
Пациент с хепатит С 4 има много ниска преживяемост. Това е свързано с тежки деструктивни промени, водещи до нарушена детоксикация на черния дроб.
етиология
Фиброза на степен 3 на черния дроб причинява персистентност на вируса на хепатит С. Причинителят е член на RNA-съдържащото семейство флавивирус. Учените определят няколко начина за предаване на болестта:
- Парентерален път. Вирусът се разпространява с кръвни продукти, чрез стоматологични устройства, ножици за нокти, игли за татуировки.
- Сексуалният начин е много рядко реализиран.
- Вертикалният път на инфекцията се характеризира с заразяване на дете от болна майка.
патогенеза
За вирусен хепатит С се характеризира с хроничен ход. Инкубационният период продължава 6 месеца. Промените в структурата на черния дроб започват да се формират средно 5-10 години след инфекцията. Индуцираната с вирус на хепатит С фиброза се проявява латентно до образуването на чернодробна недостатъчност.
Процесът на увреждане на черния дроб се дължи на автоимунни ефекти. Основната причина за разрушаването на чернодробните клетки е имунната цитолиза, която се дължи на ефекта на Т-клетките-убийци върху заразените с вируса хепатоцити.
Фиброзата се формира от активирането на звездните клетки, те се наричат също така Ito клетки, синусоидни, липоцити. При здрав черен дроб тези клетки са в състояние на покой. Ако има увреждане на хепатоцитите, Ito клетките се активират. Те обаче приличат на структурата на миофибробластите. Ако процесът на увреждане на черния дроб е незначителен, тогава синусоидалните клетки умират от апоптоза след завършване на процесите на регенерация.
Но в случай на хроничен хепатит, когато унищожаването на хепатоцитите се наблюдава през цялото време, липоцитите започват да произвеждат фиброгенни цитокини. Нарушават се регулаторните механизми между фибротичните и антифибротичните фактори. Колагенът се натрупва в пространството между хепатоцитите, като пречи на обменните процеси между кръвта и чернодробните елементи. Броят на чернодробните клетки намалява, расте влакнестата тъкан, функцията постепенно избледнява.
Интересен факт. Повече от 150 милиона души по света носят вируса на хепатит C. Всяка година се регистрират над 350 000 смъртни случая, причинени от това заболяване.
Има 4 етапа на образуване на чернодробна фиброза:
F0 - липсата на патологични промени в черния дроб на фона на инфекцията с хепатит С.
F1 - при хистологично изследване се определя леко разширение на порталните тракти и фибробластите не се откриват визуално. Образува се портална и перипортална фиброза. Първият стадий на фиброза е обратим, но не може да се диагностицира с помощта на наличните методи за изследване.
F2 - умерено количество съединителна тъкан присъства в препаратите, докато порталните канали са значително разширени. Порто-порталните прегради се визуализират в микропрепарат. Процесът е обратим, но има и проблеми с диагнозата.
F3 - образуването на порто-централни прегради се случва в черния дроб. Стадийът на образуване на фиброза се нарича мост. Сред хепатоцелуларната тъкан има голямо количество влакнести. Инвертирането на процеса е невъзможно. Помощта за пациента е насочена към забавяне на процеса на втвърдяване на черния дроб.
F4 - цироза на черния дроб. Фиброза 4 се проявява клинично с чернодробна недостатъчност. Повечето от черния дроб се заменят с съединителна тъкан. В хистологичните препарати се определят с фалшиви филийки. Лекарството на този етап се предписва за поддържане на чернодробната функция.
Между всеки от етапите отнема средно 5 години. Фактори, които влошават прогнозата и увеличават скоростта на образуване на чернодробна фиброза:
- Злоупотреба с алкохол и наркотици.
- Нарушаване на диетата.
- Хронична вирусна инфекция с хепатит В
- ХИВ.
Диета и здравеопазване удължават живота на болните с 20-30 години.
симптоми
В началните стадии на чернодробната фиброза не се проявява клинично. Жалбите при такива пациенти отсъстват, а общото състояние е задоволително. С прогресирането на заболяването започва да се появява постоянно чувство на умора, слабост, умора. Пациентите започват да забелязват повишена уязвимост на кожата и че дори след малко нараняване те развиват хематоми.
С нарастването на съединителните прегради оплакванията нарастват все повече. При степен 3 фиброза броят на белезите в черния дроб става толкова голям, че постепенно се развива декомпенсацията на неговите функции. Заболяването се характеризира с бавна прогресия. В хода на клиничните проучвания е установено, че първите оплаквания при такива пациенти се откриват приблизително 7 години след началото на патологичния процес.
Последователността на развитието на признаци на фиброза:
- Спленомегалия (изразено увеличение на обема на далака)
- Повишено налягане в порталната вена. Проявява се под формата на асцит, хемороиди, разширени вени на хранопровода.
- Образуването на симптоми на хиперсплинизъм. Поради нарушаването на нормалната работа на далака се наблюдава промяна във физиологичния състав на кръвта. При такива пациенти индексът на хемоглобина намалява, нивото на белите кръвни клетки и тромбоцитите намалява.
диагностика
Диагностичните мерки за откриване на фиброза могат да създадат известни затруднения за лекаря. В повечето случаи фиброзата е асимптоматична, така че е почти невъзможно да се идентифицира в ранните му стадии. Ако преценим симптомите, тогава наличието на промени в черния дроб най-често се дължи на оплаквания от обща слабост, умора и склонност към натъртване.
В повечето случаи такива оплаквания не се приемат сериозно от пациентите. Пациентите в такива ситуации свързват състоянието си с авитаминоза и недостиг на микроелементи. Когато патологичният процес започне да се развива, на преден план излизат по-сериозни симптоми, които могат значително да намалят качеството на живот на пациента.
Основните методи на инструментални изследвания при фиброза на черния дроб:
- Ултразвук - метод, основан на използването на ултразвук, който позволява да се постигне висока степен на визуализация на вътрешните органи. Благодарение на ултразвуковото изследване е възможно да се оцени състоянието на черния дроб, червата, жлъчния мехур, жлъчните пътища. Също така, използвайки този метод на изследване, можете да фиксирате областите на паренхима на черния дроб, които са най-изложени на фиброза.
- Езофагогастродуоденоскопия - отнася се до ендоскопски методи, включително използването на специални оптични устройства. Същността на процедурата е, че пациентът поглъща специална дълга тръба, която има камера в дисталния си край. Когато тази тръба преминава през органите на храносмилателния тракт, е възможно да се оцени състоянието на лигавицата и да се определи наличието на патологични образувания.
- Компютърната томография е един от най-съвременните диагностични методи, които позволяват да се оцени чернодробната структура и да се открият области на склероза. Освен това, поради специалната функция на устройството, се оказва, че се създава компютърен 3D модел на изследвания орган.
- Биопсия. Същността на този метод се състои в събирането на биологичен материал с помощта на специална игла. Биопсията трябва да се контролира чрез ултразвук. Това ще позволи по-голям контрол върху процеса и ще намали вероятността от нараняване на други структури на органи. След манипулиране биологичната проба се подлага на хистологично изследване, след което лабораторният лекар дава заключението си за наличието или отсъствието на промени в чернодробния паренхим.
Необходимо е отделно да се разгледат специални методи за изследване, които са специално разработени за оценка на степента на чернодробните фибротични промени.
FibroTest - кръвен тест, чиито характеристики позволяват да се прецени наличието или отсъствието на чернодробна фиброза. Благодарение на специфични изчисления е възможно да се оцени и тежестта на дегенерацията на съединителната тъкан на чернодробния паренхим.
Този тест има няколко подвида, които за удобство бяха разделени на две основни:
- Тест Fibro / Akti. Позволява ви да установите наличието на фиброза, както и степента на неговата активност.
- Fibro Max. Той се състои от цял комплекс от тестове, които заедно дават пълна информация за наличието на фиброза, неговата активност, както и предполагаемата етиология.
Fibrotest е показан за пациенти, страдащи от хронични форми на вирусен хепатит. Това проучване трябва да се извършва най-малко 1 път годишно. Необходимостта от Fibrotest не зависи от ефективността на антивирусната терапия.
Fibrotest е необходим за всички пациенти с вирусен хепатит, които имат повишено телесно тегло. Хората със затлъстяване имат повишен риск от развитие на безалкохолен стеатохепатит (мастна хепатоза), което може да влоши и без това сериозното състояние на пациента.
Fibrotest се препоръчва за хора, страдащи от алкохолизъм и често пиещи алкохолни напитки.
Предимствата на фибротеста в сравнение с хистологичния метод на изследване:
- Ниска инвазивност. В основата си, фибротестът е рутинен кръвен тест, докато биопсията е доста сложна процедура, която може да доведе до сериозни усложнения.
- Биопсията включва локално събиране на биологичен материал. Ако няма признаци на фиброза в засегнатата област на черния дроб, резултатът от теста ще бъде отрицателен. Дори опитен хирург, добре запознат с тази патология, може да „пропусне“ и да постави фалшива диагноза. В същото време, фибротестът е по-точен, позволявайки да се фиксира дифузна, но не и локална лезия на паренхима.
- В ранните стадии на фиброза, фибротестът има по-висока точност. Благодарение на него, е възможно да се определят дори малки промени в черния дроб, при липса на патологични признаци.
- Той е приоритетен изследователски метод при наличие на противопоказания за биопсия.
FibroScan е модерно и неинвазивно устройство, което служи за диагностициране на степента на фиброза. Процедурата за сканиране на черния дроб с инструмент се нарича еластография. Принципът на действие на диагностичния инструмент се основава на разликата в еластичността на чернодробния паренхим и фиброзната тъкан. Сензорното устройство е монтирано в междуребрените пространства вдясно. Устройството изпраща натиск към черния дроб и ултразвуковите вълни. Специална програма на компютъра анализира колебанията на реакцията.
Колкото по-плътна е чернодробната тъкан, толкова по-силно е изразено противодействието. Най-малко една дузина измервания са взети от различни страни на черния дроб. Показва средната стойност, която характеризира степента на образуване на фиброза. Има специална скала. В третия етап на чернодробната фиброза средната стойност на еластичността на органа е 9,6-12,5 kPa. Изследователският метод има своите недостатъци и достойнства.
- Алтернативна пункционна биопсия на черния дроб.
- Безболезнено.
- Неинвазивен и следователно липсата на усложнения след процедурата.
- Бързо изследване в рамките на 5-10 минути. Резултатът се издава веднага, без да се чака.
- Единствената диагностична опция за технически трудни варианти за биопсия.
- Точността на резултата е равна на морфологичното изследване.
- По време на процедурата обемът на чернодробната тъкан е 1 cm в диаметър и 4 cm дълъг, а при пункционна биопсия обемът е 100 пъти по-малък, затова еластографията е по-обективен диагностичен метод.
- Липса на човешки фактор при оценката на резултатите.
- Не е необходимо специално обучение преди проучването.
- Възможно е да се извършва динамично наблюдение, оценяване на ефективността на лечението.
- Цената е по-малка от тази на пункционна биопсия.
- Слаба информативност при диагностицирането на ранните етапи на чернодробната фиброза.
- Трудности при диагностицирането на хора с наднормено тегло.
- Наличието на пейсмейкър.
- Интензивен асцит.
- бременност
лечение
Понастоящем практикуващият лекар не разполага с много начини за спиране на активността на фиброзния процес в черния дроб.
Разработени са няколко техники, които забавят заместването на чернодробните клетки.
- Антивирусната терапия е етиологичен метод на лечение, насочен към елиминиране на основната причина, която е довела до фиброзна дегенерация на черния дроб.
- Инхибиране на активирането на чернодробни звездни клетки.
- Противовъзпалителна терапия
- Стимулиране на фибролиза. Техника, насочена към намаляване на съдържанието на протеин в извънклетъчния матрикс на черния дроб.
Основата на антивирусната терапия е използването на интерферони, които лекуват хепатит. За да се намали натоварването на черния дроб, се препоръчва да се ограничи приема на алкохол и поемането на мазни храни. Също така, различни анаболни стероиди, които трябва да бъдат изоставени за периода на лечение на вирусен хепатит, могат да имат отрицателен ефект върху черния дроб.
Инхибиране на чернодробни звездни клетки. Същността на терапията е използването на лекарства, които блокират трансформацията на PZK в миофибробласти. За целта се предписват антиоксидантни лекарства. Най-известните лекарства са токоферол ацетат и аскорбинова киселина. Под тяхното действие се използват реактивни кислородни форми в черния дроб. При лечението се използват активно глюкокортикостероиди, D-пенициламин и интерферони.
Степен 3 фиброза на черния дроб е тежко патологично състояние, което може значително да намали качеството на живот на пациента.
Фибролитичните процеси могат да се активират чрез използване на механизми, които гарантират разграждането на извънклетъчните матрични протеини. Алкалоиди, колхицин и простагландини Е имат подобно свойство, но при продължителна употреба алкалоидите могат да доведат до тежка интоксикация. Поради тази причина те не се използват в широка практика.
Теоретично, простогландините Е имат голям потенциал по отношение на протеиновата фибролиза. Въпреки това, поради неговите биохимични свойства, PGE не е в състояние да остане в тялото дълго време и да повлияе на огнищата на съединителната тъкан на черния дроб. В момента, на цитокините се поставят големи надежди. Изследователите смятат, че цитокините от семейството на трансформиращите растежни фактори са бъдещето на фибролитичната терапия.
В арсенала на лекарите има много диагностични методи, които позволяват своевременно откриване на увреждане на паренхима на черния дроб и предотвратяване на по-нататъшното прогресиране на заболяването.
Колко дълго трябва да живея?
(скорост на развитие на фиброза)
Вирусен хепатит С. С тези думи в пресата, по телевизията и в ежедневието има толкова много смъртоносни страхове, че човекът, който е чул диагнозата за първи път от лекаря, попада в състояние на коматоза.
Колко време трябва да живеем след диагнозата?
Ще отговорим веднага, че по-голямата част от случаите са доста. Хората с хепатит C живеят без проблеми дълго време. Ако умрат, те умират от други болести или от трагични събития (злополуки, наранявания, природни бедствия и др.)
Вирусът на хепатит С сам по себе си не убива човек. Вирусът на хепатит С допринася за развитието на различни патологични процеси. На първо място - в черния дроб, но патологични последици са възможни извън черния дроб.
В повечето случаи основната опасност идва от развитието (поради наличието на вируса на хепатит С) - чернодробна фиброза. Колко бързо се случва това? Колко бързо е засегнат черният дроб? На кого заплашва на първо място. За да получите отговори на тези въпроси, се препоръчва да прочетете следната статия:
Прогресия на фиброзата
Автори: Тиери Пойнард, Влад Рациу, Ив Бенхамоу, Доминик Табут, Джоузеф Мусали
Естествено прогресиране на фиброзата при хепатит С
Основната хепатологична последица от инфекцията с хепатит С е прогресирането до цироза с потенциалните му усложнения: кървене, чернодробна недостатъчност, първичен рак на черния дроб. Сегашното разбиране за HCV инфекцията е разработено, използвайки концепцията за прогресия на фиброзата (Фиг. 1 и Фиг. 2).
F0 - нормален черен дроб (без фиброза),
F1 - портална фиброза,
F2 - малко количество прегради,
Фиг.2. Модел на прогресия на фиброзата, от инфекция до развитие на усложнения.
Очакваните ключови цифри за естественото развитие на HCV от литературата и нашата база данни са:
- Средното време от момента на заразяване (F0) до цироза (F4) е 30 години.
- Смъртност при цироза - 50% за 10 години.
- Вероятността за преминаване от неусложнена цироза към всеки от неговите усложнения е 3% годишно.
Фиброзата е вредно следствие от хронично възпаление. Характеризира се с изместване на екстрацелуларния матричен компонент, което води до изкривяване на чернодробната архитектура с влошаване на микроциркулацията и функциите на чернодробните клетки.
Все по-често се установява, че HCV може директно да повлияе на прогресирането на чернодробната фиброза. Последните интересни експериментални данни показват, че централният протеин на HCV действа върху чернодробните звездовидни клетки, увеличавайки пролиферацията, производството на фиброгенетични цитокини и увеличаващата се секреция на колаген тип 1.
В допълнение, неструктурните протеини на HCV допринасят за локалната възпалителна реакция, причинявайки синтеза на хемокини, получени от звездообразни клетки и увеличаващи производството на адхерентни молекули, участващи в попълването на възпалителни клетки.
Инфекцията с HCV обикновено е летална само когато води до цироза, последният стадий на фиброза. Следователно оценката на прогресирането на фиброзата е важна груба крайна точка за оценка на уязвимостта на конкретен пациент и за оценка на въздействието на лечението върху естествения ход на хепатита.
Етапи на фиброза и градация на некроинфламаторна активност
Активността и фиброзата са двете основни хистологични характеристики на хроничния хепатит С, които са включени в различните предложени класификации. Една от многото доказани системи, използвани за оценяването им, е системата METAVIR. Тази система оценява хистологичните увреждания при хроничен хепатит С, като използва две отделни оценки - една за невъзпалителна активност (А), а другата за стадий на фиброза (F) (Фигура 3). Тези оценки се определят както следва.
За стадий на фиброза (F):
F1-портална фиброза без прегради
F2-портална фиброза с редки прегради
F3-значително количество прегради без цироза
Разпределение на дейността (А):
A0 - няма хистологична активност
А3- висока активност
Степента на активност се оценява еднозначно чрез интензивността на перипорталната некроза и лобуларната некроза, както е описано в прост алгоритъм. Разликата в резултатите на един изследовател и различни изследователи на метода за оценка на METAVIR е по-ниска от тази на широко използвания метод на Knodell. За системата METAVIR сред хистопатолозите е почти перфектно.
Системата на Knodell има нелинейна скала. Той няма етап 2 за фиброза (диапазон 0–4) и обхват на активност от 0 до 18, получен чрез сумиране на оценките за перипортално, интралобуларно и портално възпаление. Модифицираният индекс на хистологична активност (HAI) е по-подробен, с четири различни непрекъснати оценки, модифицирани чрез степенуване на степента на фиброза с 6 етапа.
Хепатитната активност, която оценява некрозата, не е добър предиктор за прогресия на фиброзата. Всъщност само фиброзата е най-добрият маркер за фиброгенеза. Фиброзата и степента на възпаление корелират, но една трета от пациентите имат несъответствие. Клиницистите не трябва да приемат „значителна активност” като заместител на „значително заболяване”. Клинични признаци на екстензивна некроза и възпаление, т.е. Тежък остър и фулминантен хепатит е в крайна сметка много рядък в сравнение с хепатит В. Дори при пациенти с имунокомпрометирани случаи, острите случаи на хепатит С са много редки.
Динамика на прогресирането на фиброзата
Етапът на фиброза определя уязвимостта на пациента и прогнозира прогресия до цироза. (фиг. 3)
Има силна корелация на стадия на фиброзата, почти линейна, с възрастта по време на биопсията и продължителността на наличието на HCV инфекция. Тази корелация не се наблюдава по отношение на степента на активност на хепатита.
Поради информативността на стадия на фиброзата е от интерес за лекаря да оцени степента на прогресиране на фиброзата.
Разпределението на степента на прогресиране на фиброзата предполага наличието на поне три групи:
- група за бързо развитие на фиброзаторите,
- средната скорост на развитие на фиброза (междинен) и
- бавно развитие на фиброза (бавни фибрози).
Следователно, стойността на средната степен на прогресиране на фиброза на година (етап при първата биопсия / продължителност на инфекцията) не означава, че прогресията до цироза настъпва при всички и е неизбежна.
Използвайки средната скорост на прогресиране на фиброзата при нелекувани пациенти, средното очаквано време до прогресия до цироза е 30 години.
33% от пациентите (всяка трета) имат средно очаквано време за прогресия до цироза по-малко от 20 години.
При 31% от пациентите прогресията до цироза ще отнеме повече от 50 години (ако изобщо се случи).
Ограниченията за всяка оценка на фиброзата включват
- трудността да се получат двойни биопсии на черния дроб,
- необходимостта голям брой пациенти да постигнат статистическа значимост,
- променливост (променливост) на проби, взети по време на биопсия.
Тъй като времето между две биопсии е сравнително кратко (обикновено 12-24 месеца), през това време рядко се случват събития (преходи от фиброза от един етап към друг). Следователно, сравняването на степента на развитие на фиброза изисква биопсичен материал с голям размер, така че да могат да се наблюдават промени.
Наклонът на прогресията на фиброзата е труден за оценка в отсъствието на голяма база данни с резултатите от няколко биопсии. Следователно действителният наклон на кривата понастоящем е неизвестен и дори ако има линейна връзка между етапа, възрастта по време на биопсията и продължителността на инфекцията, други модели също са възможни.
На голяма база данни потвърдихме, че прогресията на фиброзата зависи главно от възрастта и продължителността на инфекцията, с четири различни периода на много бавна, бавна, междинна и бърза прогресия.
В допълнение, чернодробната биопсия има ограничения при оценката на чернодробната фиброза. Въпреки че е златен стандарт за оценка на фиброзата, неговите възможности са ограничени поради неравномерността (променливостта) на пробите, взети по време на биопсия. Бъдещите проучвания с използване на неинвазивни биохимични маркери (като например FibroTest) трябва да подобрят моделирането на прогресията на фиброзата.
Фактори, свързани с прогресирането на фиброзата
Факторите, асоциирани и несвързани с прогресирането на фиброзата, са обобщени в Таблица 1.
Таблица 1. Фактори, свързани и несвързани с прогресията на цироза
Значими фактори, свързани със степента на прогресиране на фиброзата:
- продължителността на наличието на HCV инфекция,
- възраст,
- мъжки пол
- значителен прием на алкохол (> 50 грама на ден),
- Коинфекция на HIV,
- нисък брой на CD4
- стадий на некроза.
Прогресирането на HCV инфекцията до цироза зависи от възрастта, която се изразява в зависимост от продължителността на инфекцията, възрастта по време на инфекцията или възрастта по време на последната биопсия.
Метаболитни състояния като затлъстяване, стеатоза и диабет са независими кофактори на фиброгенезата.
възраст
Ролята на стареенето при прогресирането на фиброзата може да бъде свързана с по-голяма уязвимост към фактори на околната среда, оксидативен стрес, намален приток на кръв, митохондриални способности и имунитет.
Значимостта на въздействието на възрастта върху прогресирането на фиброзата е толкова голяма, че моделирането на епидемичните качества на HCV е невъзможно без да се вземе предвид (Таблица 2).
Таблица 2. Мултивариантен пропорционален анализ на риска на рисковите фактори, регресионен модел за всеки стадий на фиброза в продължение на 20 години след инфекция с HCV, 2313 души
Прогнозираната вероятност за прогресия на година за мъже на възраст 61-70 години е 300 пъти по-голяма, отколкото при мъжете на възраст 21–40 години (Фигура 4).
Възрастта на трансплантирания черен дроб също е свързана с по-висока честота на развитие на фиброза.
Мъжки пол
Мъжкият пол е свързан с 10-кратно по-бърз темп на развитие на фиброза, отколкото при жените, независимо от възрастта. Естрогените контролират фиброгенезата при експериментални условия. Естрогените блокират пролиферацията на звездообразни клетки в първичната култура. Естрогените могат да променят освобождаването на трансформиращи растежни фактори и други разтворими медиатори.
Наскоро забелязахме, че когато се вземат предвид метаболитни фактори, връзката между мъжкия пол и фиброзата намалява.
алкохол
Ролята на консумацията на алкохол при прогресирането на фиброзата е установена за дози> 40 или 50 грама на ден. При по-малки дози резултатите се различават, предварителните проучвания показват дори защитния ефект на много малки дози. Потреблението на алкохол е трудно да се изчисли и заключенията трябва да бъдат внимателни.
Въпреки това, от тези проучвания се оказва, че ефектът на алкохола не зависи от други фактори, по-ниски от ефекта на възрастта и се проявява само при токсични нива на консумация.
ХИВ коинфекция
Някои проучвания показват, че пациентите с коинфекция с HCV и HIV имат една от най-бързите темпове на прогресия на фиброзата в сравнение с тези, заразени само с HCV или други чернодробни заболявания, дори след отчитане на възрастта, пола и консумацията на алкохол (фиг. 5а).
ХИВ-инфектиран пациент с CD4 200 клетки / µl, които пият по-малко от 50 g алкохол на ден, има средно време за прогресия до цироза от 36 години (фиг. 5b).
HCV генотип
"Вирусни" фактори, като генотип, вирусен товар по време на биопсия, квазивидове, не са свързани с фиброза. Подозира се само връзката с генотип 3, тъй като стенозата е свързана с този генотип.
Риск от фиброза при пациенти с нормални трансаминази
Пациентите с постоянно нормални трансаминази имат по-ниска степен на развитие на фиброза, отколкото тези с повишени такива (Фиг. 6).
Въпреки това, 15-19% от тези пациенти имат умерена или висока степен на прогресия на фиброзата. Затова препоръчваме да се установи степента на фиброза при такива PCR-позитивни пациенти, използвайки биопсия или биохимични маркери.
Ако пациентът има септална фиброза или портална фиброза с висока степен на прогресия, трябва да се обмисли възможността за лечение.
FibroTest има същата прогностична стойност при пациенти с нормални и повишени трансаминази.
Пациенти на възраст 65 години и по-възрастни често имат обширна фиброза с нормални трансаминази и такива пациенти са изложени на риск от висока степен на прогресия на фиброзата.
Метаболитни фактори
Ефект на стеатоза върху патогенезата на хроничния хепатит С
С няколко изключения, стеатозата е свързана с по-значителна некроинфламаторна активност и фиброза. Стеатозата е свързана с по-напреднала фиброза, дори след адаптиране към възрастта.
При малък брой пациенти с известна продължителност на инфекцията, степента на прогресиране на фиброзата е по-висока, когато има ясна стеатоза, отколкото когато стеатозата е лека или липсва.
В допълнение към тези проучвания са налични някои проучвания с последващи биопсии при нелекувани пациенти. Налице е по-бързо прогресиране на фиброзата при пациенти със стеатоза при първата биопсия, но малък брой проби не позволява анализ по отношение на генотипа. Може би тази връзка може да бъде неизвестна характеристика на HCV, тъй като разликите са наблюдавани за генотип 3.
Други проучвания показват, че увеличаването на стеатозата е по-точно, отколкото неговото количество, което може да означава прогресиране на фиброзата, въпреки че липсват данни, които да демонстрират убедително тази спорна хипотеза.
Нито едно проучване не е показало връзка между стеатозата и фиброзата независимо от други свързани фактори, като индекс на телесна маса (ИТМ), ниво на кръвната глюкоза или ниво на триглицериди в кръвта.
В едно проучване ясната връзка между стеатозата и фиброзата изчезна след коригиране на кръвната глюкоза и ИТМ, което поставя под съмнение истинската връзка на самата стеатоза с фиброгенезата.
В едно проучване стеатозата се свързва с по-голям кумулативен риск от хепатоцелуларен карцином, независимо от възрастта, наличието на цироза или лечението с интерферон.
Ефектът от диабета върху патогенезата на хроничния хепатит С
Въпреки че много проучвания са документирали епидемичната връзка между хепатит С и диабет тип 2, само няколко са се съсредоточили върху последствията за чернодробно заболяване.
В малки групи невъзпалителната активност при диабетиците е по-висока, отколкото при не-диабетици. Стадийът на фиброза обикновено е по-висок при диабетици, въпреки че резултатите са противоречиви, когато се вземат предвид други рискови фактори за чернодробна фиброза.
В най-голямото досега проведено проучване, проведено върху 710 пациенти с известна продължителност на инфекцията, високите нива на кръвната захар (както и лекарствата за диабет) са свързани с по-напреднала фиброза на черния дроб, както и с по-висока степен на прогресия на фиброзата, независимо от от други рискови фактори като възраст по време на инфекцията, продължителност на инфекцията, мъжки пол, консумация на алкохол (фиг. 7).
Променящата се във времето променлива е продължителността на инфекцията в годините.
Дебели и тънки линии представляват пациенти с високи и нормални нива на глюкоза, съответно.
Процентът на пациентите без значителна фиброза (F2, F3, F4) е показан в зависимост от продължителността на инфекцията.
Ефектът върху фиброгенезата на високата кръвна захар е по-висок, отколкото поради увеличеното тегло. Това предполага, че измерването на кръвната глюкоза може да предостави по-точна информация за потенциала на фиброгенезата в основата на инсулиновата резистентност, отколкото само измерването на ИТМ.
Общо предупреждение за тези проучвания е, че промяната в хомеостазата на глюкозата, причинена от цироза, може да разруши връзката между високата глюкоза / диабет и чернодробната фиброза. Тъй като това не може да бъде заобиколено, някои проучвания са документирали значителна асоциация след изключване на пациенти с цироза.
Високата кръвна захар е свързана с междинен и напреднал стадий на чернодробна фиброза, но не с ранни етапи, което предполага по-важна роля за запазването и прогресирането на фиброгенезата, отколкото при неговото започване. Това трябва да бъде потвърдено от бъдещи изследвания.
Ефектът на затлъстяването върху патогенезата на хроничния хепатит С
Като цяло, затлъстяването изглежда нарушава хистологията на черния дроб при хроничен хепатит С. Едно проучване показва много значима връзка между затлъстяването и стеатозата, както и между стеатозата и фиброзата, въпреки че няма пряка връзка между затлъстяването и фиброзата.
Пациентите с наднормено тегло имат по-напреднал стадий на фиброза, отколкото тънките - но тази връзка не изглежда независима от други свързани фактори, като висок кръвен глюкоза / диабет. Това несъответствие може да се дължи на факта, че нито едно от тези проучвания не прави разлика между висцералното и периферното затлъстяване, докато само висцералното затлъстяване корелира с инсулиновата резистентност и нейните усложнения, по-специално с чернодробната стеатоза.
Поради сложността на взаимодействието между инсулиновата резистентност и увреждането на черния дроб е трудно да се анализира специфичният принос на затлъстяването към този процес. Ето защо, няколко автори се опитват да идентифицират, въз основа на хистология, наличието на чернодробно увреждане, подобно на неалкохолен стеатохепатит при затлъстели пациенти с хепатит С. Тяхното предположение е, че тези две причини за фиброгенеза увеличават фиброзата на черния дроб, което показва приноса на затлъстяване към прогресията Хепатит С фиброза
Относителният риск от приноса на неалкохолен стеатохепатит към чернодробна фиброза при пациенти със затлъстяване и хепатит С не може да се определи, докато не се открият по-специфични маркери на неалкохолен стеатохепатит, отколкото хистологията, или докато ефектите на рисковите фактори като затлъстяване или диабет не са ясно определени.
Някои предварителни данни за възможния принос на затлъстяването за увреждане на черния дроб при хроничен хепатит С са получени от доказването, че след тримесечен период на контролирана загуба на тегло чрез диета и физически упражнения, при 9 от 10 пациенти стеатозата на черния дроб намалява и при 5 от 10 фиброзата намалява.
Загубата на тегло е свързана с подобрена инсулинова чувствителност. Въпреки че грешките на пробата за проба с биопсия с такъв малък размер на пробата са от голямо значение, беше показано, че клетъчните маркери на активацията на звездните клетки също са изключени при пациенти с намалено телесно тегло и по-малка фиброза - което подсилва хипотезата за вредното въздействие на затлъстяването при хроничен хепатит С.
По същия начин се наблюдава, че хирургичното лечение на затлъстяването намалява фиброзата.
Взаимодействието между генотип и метаболитни фактори
Наблюдавано е, че фиброзата се свързва със стеатоза само при инфектирани с генотип 3 и с предишна консумация на алкохол в миналото и (непряко) диабет само при пациенти, заразени с други генотипове, различни от 3. Друго проучване потвърждава, че HCV може да предизвика инсулинова резистентност и да ускори прогресията на фиброзата, и този ефект изглежда специфичен за генотип 3.
Други фактори
Има много малко проучвания за други фактори (промени в HCV РНК, интрахепатален цитокинов профил, HLA клас генотип, C282Y хемохроматозна генна мутация, пушене) и те изискват повече изследвания с по-голям размер на пробата.
Ефект от лечението: намаляване на чернодробната фиброза
В момента много проучвания показват, че лечението на хепатит С с интерферон самостоятелно или в комбинация с рибавирин може да спре прогресията на чернодробната фиброза или дори да причини значително намаляване на фиброзата.
Ние събрахме данни от 3010 пациенти с нелекувана биопсия преди и след лечението от четири рандомизирани проучвания. Сравнени са десет различни режима на лечение, съчетаващи кратък интерферон IFN, пегилиран интерферон (PEG-IFN) и рибавирин. Въздействието на всяка схема е оценено чрез процента на пациентите с поне един стадий на подобрение на некроза и възпаление (METAVIR система), от процента на пациентите с поне един стадий на влошаване на фиброзата от системата METAVIR и от степента на прогресиране на фиброзата на година.
Некрозата и възпалението се подобряват от 39% (като се използва кратък интерферон 24 седмици) до 73% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + рибавирин> 10,6 mg / kg / ден).
Увреждането на фиброзата варира от 23% (IFN 24 седмици) до 8% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + рибавирин> 10,6 mg / kg / ден).
Всички схеми на лечение значително намаляват степента на прогресиране на фиброзата в сравнение със степента на прогресия преди терапията. Този ефект се наблюдава дори при пациенти без устойчив вирусологичен отговор.
Обратното развитие на цироза (намаляване на стадия на фиброза чрез биопсия) се наблюдава при 75 (49%) от 153 пациенти с цироза преди лечението.
Шест фактора са независимо и значително свързани с липсата на значима фиброза след лечението:
- стадий на фиброза преди лечението (OR = 0.12),
- постигане на устойчив вирусологичен отговор (OR = 0.36),
- възраст
Етап 4 на хепатит С
След заразяване с вируса на хепатит С, може да отнеме 2 седмици, преди вирусът да се прояви. Има различни степени на хепатит С, или както се наричат, етапите на хепатит С:
остър период;
хроничен стадий;
болестта е в остър стадий;
етапи на хроничен хепатит С: развитието на фиброза, цироза, рак, тежестта на хепатит С във всеки период зависи от характеристиките на организма, съпътстващи заболявания, отношението към болестта, употребата или неизползването на наркотици и кои.
Първият етап на заболяване като хепатит С е остра инфекция. Това се случва в периода от 2-12 седмици след заразяването. Симптомите през този период може да не напомнят на черния дроб въобще, болестта е маскирана като разнообразие от заболявания. Наличието на пожълтяване, което не винаги е така, дава възможност веднага да се подозира хепатит. Специфичен признак е болка в десния хипохондрий.
Двадесет процента от пациентите с тялото успяват да се отърват самостоятелно и постоянно от вируса и да излекуват. 80% от заболяването става хронично.
През целия живот болестта унищожава тялото, черния дроб, другите органи и системи и човек може да живее относително нормално.
При 25% от хората, хепатит С води до тежки усложнения и понякога може да бъде открит в последния етап на заболяването.
Чернодробната тъкан се заменя от съединителна тъкан, в резултат на което черният дроб спира да изпълнява функциите си, отстранява токсините и тялото се отрови. Учените са показали, че е засегнат не само черният дроб, а засегнати са почти всички органи: сърцето, съдовете, репродуктивните органи, храносмилателната и пикочните системи. В последния етап се развива хепатокарцином и се предизвиква рак на други органи, включително гърлото, шията и главата.
Хората с декомпенсирана цироза развиват разширени вени, течност се натрупва в стомаха, развива се асцит, може да се появи вътрешно кървене и могат да се развият условия, застрашаващи живота.
За всеки човек заболяването протича индивидуално.
Ракът на черния дроб не се развива във всеки случай, обикновено се проявява приблизително 25-30 години след инфекцията. Но както и всяко друго заболяване, хепатит С е по-добре открит и лекуван на ранен етап, той дава възможност да се победи дори много преди появата на сериозни усложнения.
Хепатит С - на ранен етап на развитие
Хепатит в ранен стадий на развитие може да не даде симптоми или да се появи остро.
Първоначалният стадий на хепатит С е острата фаза, която започва след инкубационния период, през който вирусът се размножава и инфектира здрави чернодробни клетки. Формата може да е иктерична и нечувствителна. Не трябва да пропускате такива признаци като слабост, умора, бърза умора. може да бъде треска, треска до 3 градуса, болка под ръба вдясно, сърбеж по кожата, пожълтяване на склерата и кожата. Нарушават се храносмилането, апетита, болки в ставите и мускулите, треска и изпотяване, усещат се диария. След този период хепатит С преминава в следващия етап на развитие.
Хепатит С в последния етап
Последният етап на хепатит С се характеризира с загуба на апетит, повръщане, депресия, подуване на корема. Хроничният стадий може да бъде асимптоматичен, но хепатит С в острата фаза дава сериозни симптоми: диария, болка под дясното ребро, напълно неспецифични признаци могат да се появят: вътрешен кръвоизлив, асцит, разширени вени, главоболие и понякога състояния могат да бъдат животозастрашаващи.
Увеличават се чернодробните усложнения, развива се цироза. Той има 4 степени на развитие, това е необратим процес, който води до чернодробна недостатъчност и смърт.
Ранно лечение на хепатит С
Знаейки как се развиват етапите на хепатит С и как се провежда лечението, мислещите хора предпочитат да бъдат лекувани възможно най-рано. Съвременните техники позволяват напълно да победят вируса, лечението на хепатит в ранните етапи ви позволява да се отървете от вируса и да нямате проблеми с черния дроб. Лечението на това заболяване се състои в унищожаването на вируса, терапията с антивирусни лекарства от последното поколение дава почти стопроцентен ефект при всеки генотип и вирусен товар, дори при цироза. Но ако цирозата вече се е развила, вирусът може да бъде победен, но цирозата ще ви уведоми за себе си;
Ето защо е по-добре да започнете терапия в началния стадий на хепатит С, лечение...
Диагнозата на хепатита уплашва пациента, независимо от вида на заболяването. Лечението зависи от етапа на хепатит С, А или В. Вирусът започва да се проявява не по-рано от 14 дни след инфекцията. Много е важно да започнете лечението навреме. Късното лечение може да има сериозни последствия, като цироза. Затова при първите симптоми е необходимо да се направи преглед и да се потърси съвет в специализирана клиника.
Какво е заболяване?
Вирусният хепатит е дифузно възпаление на черния дроб, което продължава повече от шест месеца. В същото време се нарушават влакнести и некротични тъкани на органа, но без разрушаване на лобите и портална хипертония. Хипертонията е постоянно нарастване на налягането в кухите органи, съдове и кухини на тялото, не по-малко от 140/90 mm Hg. Чл. Цели на терапията, които са предписани в резултат на проучването:
неутрализират причината за патологията, подобряват състоянието на пациента, подобряват имунитета, постигат стабилна ремисия (изчезване на симптомите). Голям риск от инфекции при наркозависимите.
Здравите хора се заразяват чрез контакт с кръвта на носителите на вируса на HCV. Хепатит С е най-честият от всички вируси. Диагностициран е при 7 души от 10 души с хепатит. Групи на риск от инфекция:
наркомани, пациенти, получавали кръвопреливане, хора с безразборни сексуални отношения, деца на заразени майки, здравни работници.
Причинителят на хепатит В увеличава процента на билирубин в кръвта. Билирубинът е жлъчен пигмент. Той е този, който рисува кожата на заразен човек. Визуално се наблюдава повишаване на билирубина и надвишаването на нормата се потвърждава с помощта на кръвен тест. Анализът на урината и изпражненията се извършва с положителна диагноза на хепатит, където се отбелязва повишена концентрация на нишесте и мазнини. В кръвта, съдържанието на протеин намалява поради действието на холестерола. Най-точен и информативен диагностичен метод е PCR диагностиката на вируса.
Етапи и симптоми на вирусен хепатит В и С
Вторият етап на заболяването се характеризира с рязко повишаване на телесната температура.
Лекарите разграничават 4 етапа на вирусен хепатит. Първият етап е инкубация, с вирус тип B, който продължава до 180 дни, и с диагноза хепатит С 2 и С 1 до 50 дни. По време на инкубационния период не се наблюдават симптоми на външна проява. Откриването на вируса е възможно само при анализа на кръвта.
Вторият период се нарича preicteric. Лекарите откриват увеличаване на плътността на черния дроб с помощта на палпация. Протектичният стадий на хепатита продължава до 12 дни. Когато започне, пациентът има:
Температурата се повишава рязко до 39 ° С, появява се слабост, апетитът се нарушава, възпаляват дясната страна, започват гадене и диария.
След изтичане на първия и втория (инкубационни и пректърнични) стадии започва иктеричната фаза на вирусния хепатит. Пациентът започва жълтеница (активна фаза) с оцветяване на склерата на очите, кожата на тялото и след това на крайниците. Жълтеница се развива динамично в продължение на 2 дни. След това пациентът потъмнява урината и оцветява изпражненията. Иктеричният етап продължава един месец и половина. Четвъртият етап - възстановяване, което означава началото на възстановяването на нормалния живот на пациента след височината на заболяването. Външните симптоми изчезват, но съдържанието на компрометиращи ензими в кръвта продължава до 3 месеца.
Остра фаза
Опасността от острата фаза е, че тя продължава без видими симптоми.
Острата фаза е почти безсимптомна. Пациентът няма прояви на жълтеница, а здравословното състояние е нормално. Признаците на интоксикация са леки. Но по време на прегледа разкриха увеличен черен дроб и далак. Остър хепатит се разделя на подостра и фулминтна. В подостра форма жълтеницата не се появява, а самото заболяване протича лесно и без усложнения. Фулминантната форма е много опасна, защото при видима липса на симптоми вероятността за смърт е висока.
Хроничен хепатит
Хроничното заболяване става, когато симптомите не изчезнат за шест месеца. Това се случва в минимална, умерена и ясно изразена форма. Тя зависи от степента на активност на патологичните процеси и концентрацията на ALT и AST (ензими, които катализират реакциите в клетките). Колкото по-високо е тяхното съдържание в кръвта, толкова по-изразена е стадия на заболяването. Хроничният стадий се проявява чрез интоксикация на пациента и хиперактивното размножаване на микроорганизмите в клетките на черния дроб и други органи. Провокирана хронична форма:
неправилен начин на живот, инфекция, патология на черния дроб.
Обостряне на хроничния стадий
Хроничната прогресия на заболяването е опасна за патологични промени в черния дроб.
Вирусното заболяване става по-активно с поражението на човешката нервна система. Външно, лезията може да се види, когато паяжините се появяват на дланите на човек. Ръцете стават червени, което най-добре се вижда от разстояние. Опасността от обостряне на вирусния хепатит е провокирането на усложнения под формата на цироза на черния дроб. Хепатит тип В и С се влошава с постоянно високо физическо натоварване и алкохолизъм.
Курс на хепатит a
Хепатит А е различен от предишния начин на инфекция. Вирусна инфекция се случва, когато патогенът влиза в тялото с вода или храна. По пътя на стомашно-чревния тракт вирусът навлиза в черния дроб, където микроорганизмът започва да действа подобно на гореспоменатите видове вируси. Етапи на вирусен хепатит А:
инкубация, продромална, иктерична, възстановяване. Инфекция с хепатит А е възможна чрез вода и храна.
Инкубацията на вируса продължава 15-40 дни. Продромалният стадий се класифицира според видовете катарални, астено-вегетативни и диспептични синдроми. При катаралната форма симптомите са същите като при ARVI, като хрема и леко повишаване на телесната температура. При астено-вегетативни симптоми се наблюдава раздразнителност, апатия и нарушения на съня. Диспептичните симптоми се характеризират с нарушен апетит, гадене, повръщане, нарушено храносмилане.
В медицинската практика, смесената форма на признаци на вирусен хепатит в продромалния стадий е по-честа. Първите симптоми, появили се през този период, правят невъзможно да се диагностицира вирусен хепатит при хора. Следователно, пациентът поставя остро респираторно вирусно заболяване. В периода на жълтеница пациентът започва да се подобрява. Признаци на интоксикация преминават. Иктеричният период продължава до 20 дни. При правилно лечение започва етапът на възстановяване, здравословното състояние на заразения се връща към нормалното, появява се апетит и се подобрява състоянието на стомашно-чревния тракт.
Характеризира се с аникерична форма
Анитеричната форма на заболяването най-често се наблюдава при деца.
Формата на проявата на вируса без жлъчка се диагностицира при жители на страни в неравностойно положение. Симптомите се проявяват подобно на иктеричната форма, но без да променят цвета на склерата и кожата. Това се случва при малки фокални лезии на черния дроб, чиито тъкани имат време да се възстановят. Често тази форма се диагностицира при деца под 10-годишна възраст. Хепатитът се диагностицира при този тип пациенти с кръвен тест и палпация на черния дроб. При проучвания на това явление е установено, че протичането на вирусен хепатит с анитерична форма на проявление е по-лесно, но вероятността от усложнения не намалява. Опасността от такъв курс е в възможността за сливане на малките огнища в големи с развитието на иктерична форма или поражение на черния дроб върху анулно склерозен тип с развитието на цироза.
Лечение по етапи
Ранно лечение
Диета в комплексното лечение допринася за бързото възстановяване.
В ранните етапи, антивирусни хапчета се използват, за да се победи вирусът. Традиционният курс на лечение - 1-2 таблетки дневно. За поддържане на тялото се определя комплекс от витамини. За свързани симптоми, като запек или диария, се използват лаксативи и ензимни лекарства. За възстановяване на увредените клетки, хепатопротектори са включени в терапията. Задължителни мерки за лечение на хепатит в началния етап:
половин почивка, намаляване на физическото натоварване, терапевтична диета.
Особености на лечението на иктеричния етап
Лечението на остро вирусно заболяване в итеричната фаза включва широк списък от лекарства. Пациентът се предлага хоспитализация, тъй като терапията в клиниката ви позволява да поставите капкомер и комбинирани инжекции. Терапията трябва да включва лекарства, съдържащи рибавирин и интерферон в различни съотношения. Ако е необходимо, извършвайте детоксикация. В критични случаи се извършва трансплантация на черен дроб.
Струва си да си припомним, че планът за лечение е лекар. Самолечението по време на инфекцията е неприемливо. Лечението на хепатита е реално, особено с помощта на лекарства от ново поколение, но последствията като цироза или злокачествени тумори в черния дроб са нелечими и фатални. След лечение на хепатит А се създава устойчив имунитет, но при хепатит В и С е вероятно инфекцията да бъде реинфектирана.
предотвратяване
Инфекцията възниква чрез контакт с биологични течности от чужд произход. Това означава, че е желателно да се избягва докосването на отворените рани с кръв, лигавиците. Не забравяйте да следвате дезинфекцията на медицински и козметични инструменти, ако е възможно, изберете аксесоари за еднократна употреба. Струва си да се защитим от вируса на хепатит А, като премахнем използването на вода от чешмата. Пиенето му се разрешава след кипене или филтриране. Също така, инфекцията възниква по време на сексуален контакт, така че трябва да използвате бариерна контрацепция.
Обратно към въпросите
Вирусен хепатит С. С тези думи в пресата, по телевизията и в ежедневието има толкова много смъртоносни страхове, че човекът, който е чул диагнозата за първи път от лекаря, попада в състояние на коматоза.
Колко време трябва да живеем след диагнозата?
Ще отговорим веднага, че по-голямата част от случаите са доста. Хората с хепатит C живеят без проблеми дълго време. Ако умрат, те умират от други болести или от трагични събития (злополуки, наранявания, природни бедствия и др.)
Вирусът на хепатит С сам по себе си не убива човек. Вирусът на хепатит С допринася за развитието на различни патологични процеси. На първо място - в черния дроб, но патологични последици са възможни извън черния дроб.
В повечето случаи основната опасност идва от развитието (поради наличието на вируса на хепатит С) - чернодробна фиброза. Колко бързо се случва това? Колко бързо е засегнат черният дроб? На кого заплашва това?... За да получите отговори на тези въпроси, препоръчваме да прочетете следната статия:
Автори: Тиери Пойнард, Влад Рациу, Ив Бенхамоу, Доминик Табут, Джоузеф Мусали
Естествено прогресиране на фиброзата при хепатит С
Основната хепатологична последица от инфекцията с хепатит С е прогресирането до цироза с потенциалните му усложнения: кървене, чернодробна недостатъчност, първичен рак на черния дроб. Сегашното разбиране за HCV инфекцията е разработено, използвайки концепцията за прогресия на фиброзата (Фиг. 1 и Фиг. 2).
Фиг. 1 METAVIR система за оценка на фиброзата.
F0 - нормален черен дроб (без фиброза),
F1 - портална фиброза,
F2 - малко количество прегради,
Фиг.2. Модел на прогресия на фиброзата, от инфекция до развитие на усложнения.
Очакваните ключови цифри за естественото развитие на HCV от литературата и нашата база данни са:
Средното време от момента на заразяване (F0) до цироза (F4) е 30 години. Смъртност при цироза - 50% за 10 години. Вероятността за преминаване от неусложнена цироза към всеки от неговите усложнения е 3% годишно.
Фиброзата е вредно следствие от хронично възпаление. Характеризира се с изместване на екстрацелуларния матричен компонент, което води до изкривяване на чернодробната архитектура с влошаване на микроциркулацията и функциите на чернодробните клетки.
Все по-често се установява, че HCV може директно да повлияе на прогресирането на чернодробната фиброза. Последните интересни експериментални данни показват, че централният протеин на HCV действа върху чернодробните звездовидни клетки, увеличавайки пролиферацията, производството на фиброгенетични цитокини и увеличаващата се секреция на колаген тип 1.
В допълнение, неструктурните протеини на HCV допринасят за локалната възпалителна реакция, причинявайки синтеза на хемокини, получени от звездообразни клетки и увеличаващи производството на адхерентни молекули, участващи в попълването на възпалителни клетки.
Инфекцията с HCV обикновено е летална само когато води до цироза, последният стадий на фиброза. Следователно оценката на прогресирането на фиброзата е важна груба крайна точка за оценка на уязвимостта на конкретен пациент и за оценка на въздействието на лечението върху естествения ход на хепатита.
Етапи на фиброза и градация на некроинфламаторна активност
Активността и фиброзата са двете основни хистологични характеристики на хроничния хепатит С, които са включени в различните предложени класификации. Една от многото доказани системи, използвани за оценяването им, е системата METAVIR. Тази система оценява хистологичните увреждания при хроничен хепатит С, като използва две отделни оценки - една за невъзпалителна активност (А), а другата за стадий на фиброза (F) (Фигура 3). Тези оценки се определят както следва.
За стадий на фиброза (F):
F1-портална фиброза без прегради
F2-портална фиброза с редки прегради
F3-значително количество прегради без цироза
Разпределение на дейността (А):
A0 - няма хистологична активност
А3- висока активност
Степента на активност се оценява еднозначно чрез интензивността на перипорталната некроза и лобуларната некроза, както е описано в прост алгоритъм. Разликата в резултатите на един изследовател и различни изследователи на метода за оценка на METAVIR е по-ниска от тази на широко използвания метод на Knodell. За системата METAVIR сред хистопатолозите е почти перфектно.
Системата на Knodell има нелинейна скала. Той няма етап 2 за фиброза (диапазон 0–4) и обхват на активност от 0 до 18, получен чрез сумиране на оценките за перипортално, интралобуларно и портално възпаление. Модифицираният индекс на хистологична активност (HAI) е по-подробен, с четири различни непрекъснати оценки, модифицирани чрез степенуване на степента на фиброза с 6 етапа.
Хепатитната активност, която оценява некрозата, не е добър предиктор за прогресия на фиброзата. Всъщност само фиброзата е най-добрият маркер за фиброгенеза. Фиброзата и степента на възпаление корелират, но една трета от пациентите имат несъответствие. Клиницистите не трябва да приемат „значителна активност” като заместител на „значително заболяване”. Клинични признаци на екстензивна некроза и възпаление, т.е. Тежък остър и фулминантен хепатит е в крайна сметка много рядък в сравнение с хепатит В. Дори при пациенти с имунокомпрометирани случаи, острите случаи на хепатит С са много редки.
Динамика на прогресирането на фиброзата
Етапът на фиброза определя уязвимостта на пациента и прогнозира прогресия до цироза. (фиг. 3)
Фиг. 3. Прогресирането на чернодробната фиброза при пациенти с хроничен хепатит С. Използвайки средната скорост на прогресия на фиброзата, средното очаквано време за цироза е 30 години (средна степен на развитие); 33% от пациентите имат очаквано време за цироза от 50 години, ако се случи (бавна фиброза).
Има силна корелация на стадия на фиброзата, почти линейна, с възрастта по време на биопсията и продължителността на наличието на HCV инфекция. Тази корелация не се наблюдава по отношение на степента на активност на хепатита.
Поради информативността на стадия на фиброзата е от интерес за лекаря да оцени степента на прогресиране на фиброзата.
Разпределението на степента на прогресиране на фиброзата предполага наличието на поне три групи:
група на бързо развитие на фиброза (бърза фиброза), средна скорост на фиброза (междинно) и бавно развитие на фиброза (бавни фибрози).
Следователно, стойността на средната степен на прогресиране на фиброза на година (етап при първата биопсия / продължителност на инфекцията) не означава, че прогресията до цироза настъпва при всички и е неизбежна.
Използвайки средната скорост на прогресиране на фиброзата при нелекувани пациенти, средното очаквано време до прогресия до цироза е 30 години.
33% от пациентите (всяка трета) имат средно очаквано време за прогресия до цироза по-малко от 20 години.
При 31% от пациентите прогресията до цироза ще отнеме повече от 50 години (ако изобщо се случи).
Ограниченията за всяка оценка на фиброзата включват
трудността да се получат двойни чернодробни биопсии, необходимостта голям брой пациенти да постигнат статистическа значимост, променливостта (променливостта) на пробите, взети по време на биопсията.
Тъй като времето между две биопсии е сравнително кратко (обикновено 12-24 месеца), през това време рядко се случват събития (преходи от фиброза от един етап към друг). Следователно, сравняването на степента на развитие на фиброза изисква биопсичен материал с голям размер, така че да могат да се наблюдават промени.
Наклонът на прогресията на фиброзата е труден за оценка в отсъствието на голяма база данни с резултатите от няколко биопсии. Следователно действителният наклон на кривата понастоящем е неизвестен и дори ако има линейна връзка между етапа, възрастта по време на биопсията и продължителността на инфекцията, други модели също са възможни.
На голяма база данни потвърдихме, че прогресията на фиброзата зависи главно от възрастта и продължителността на инфекцията, с четири различни периода на много бавна, бавна, междинна и бърза прогресия.
В допълнение, чернодробната биопсия има ограничения при оценката на чернодробната фиброза. Въпреки че е златен стандарт за оценка на фиброзата, неговите възможности са ограничени поради неравномерността (променливостта) на пробите, взети по време на биопсия. Бъдещите проучвания с използване на неинвазивни биохимични маркери (като например FibroTest) трябва да подобрят моделирането на прогресията на фиброзата.
Фактори, свързани с прогресирането на фиброзата
Факторите, асоциирани и несвързани с прогресирането на фиброзата, са обобщени в Таблица 1.
Таблица 1. Фактори, свързани и несвързани с прогресията на цироза
Значими фактори, свързани със степента на прогресиране на фиброзата:
продължителност на присъствие на HCV инфекция, възраст, мъжки пол, значителна консумация на алкохол (> 50 грама на ден), HIV инфекция, нисък брой на CD4, стадий на некроза.
Прогресирането на HCV инфекцията до цироза зависи от възрастта, която се изразява в зависимост от продължителността на инфекцията, възрастта по време на инфекцията или възрастта по време на последната биопсия.
Метаболитни състояния като затлъстяване, стеатоза и диабет са независими кофактори на фиброгенезата.
възраст
Ролята на стареенето при прогресирането на фиброзата може да бъде свързана с по-голяма уязвимост към фактори на околната среда, оксидативен стрес, намален приток на кръв, митохондриални способности и имунитет.
Значимостта на въздействието на възрастта върху прогресирането на фиброзата е толкова голяма, че моделирането на епидемичните качества на HCV е невъзможно без да се вземе предвид (Таблица 2).
Таблица 2. Мултивариантен пропорционален анализ на риска на рисковите фактори, регресионен модел за всеки стадий на фиброза в продължение на 20 години след инфекция с HCV, 2313 души
Прогнозираната вероятност за прогресия на година за мъже на възраст 61-70 години е 300 пъти по-голяма, отколкото при мъжете на възраст 21–40 години (Фигура 4).
Възрастта на трансплантирания черен дроб също е свързана с по-висока честота на развитие на фиброза.
Фигура 4. Вероятността за прогресия до цироза (F4), в зависимост от възрастта по време на инфекцията. Моделирано на 2213 пациенти с известна продължителност на инфекцията.
Мъжки пол
Мъжкият пол е свързан с 10-кратно по-бърз темп на развитие на фиброза, отколкото при жените, независимо от възрастта. Естрогените контролират фиброгенезата при експериментални условия. Естрогените блокират пролиферацията на звездообразни клетки в първичната култура. Естрогените могат да променят освобождаването на трансформиращи растежни фактори и други разтворими медиатори.
Наскоро забелязахме, че когато се вземат предвид метаболитни фактори, връзката между мъжкия пол и фиброзата намалява.
алкохол
Ролята на консумацията на алкохол при прогресирането на фиброзата е установена за дози> 40 или 50 грама на ден. При по-малки дози резултатите се различават, предварителните проучвания показват дори защитния ефект на много малки дози. Потреблението на алкохол е трудно да се изчисли и заключенията трябва да бъдат внимателни.
Въпреки това, от тези проучвания се оказва, че ефектът на алкохола не зависи от други фактори, по-ниски от ефекта на възрастта и се проявява само при токсични нива на консумация.
ХИВ коинфекция
Някои проучвания показват, че пациентите с коинфекция с HCV и HIV имат една от най-бързите темпове на прогресия на фиброзата в сравнение с тези, заразени само с HCV или други чернодробни заболявания, дори след отчитане на възрастта, пола и консумацията на алкохол (фиг. 5а).
ХИВ-инфектиран пациент с CD4 200 клетки / µl, които пият по-малко от 50 g алкохол на ден, има средно време за прогресия до цироза от 36 години (фиг. 5b).
Фигура 5. (а) Прогресия на чернодробна фиброза при пациенти с HIV и HCV коинфекция. Степента на прогресиране на фиброзата е значително повишена при пациенти с ХИВ в сравнение със съответната контролна група, инфектирана само с HCV.
(б) Прогресия на чернодробната фиброза при пациенти със съпътстваща инфекция с HIV и HCV. Много значително увеличение на степента на прогресиране на чернодробната фиброза при пациенти с CD4 е 50 грама алкохол на ден.
HCV генотип
"Вирусни" фактори, като генотип, вирусен товар по време на биопсия, квазивидове, не са свързани с фиброза. Подозира се само връзката с генотип 3, тъй като стенозата е свързана с този генотип.
Риск от фиброза при пациенти с нормални трансаминази
Пациентите с постоянно нормални трансаминази имат по-ниска степен на развитие на фиброза, отколкото тези с повишени такива (Фиг. 6).
Фигура 6. Прогресия на чернодробна фиброза при HCV PCR позитивни пациенти с постоянно нормална ALT. Наблюдава се значително забавяне в степента на прогресиране на фиброзата в сравнение със съответната контролна група с повишена ALT.
Въпреки това, 15-19% от тези пациенти имат умерена или висока степен на прогресия на фиброзата. Затова препоръчваме да се установи степента на фиброза при такива PCR-позитивни пациенти, използвайки биопсия или биохимични маркери.
Ако пациентът има септална фиброза или портална фиброза с висока степен на прогресия, трябва да се обмисли възможността за лечение.
FibroTest има същата прогностична стойност при пациенти с нормални и повишени трансаминази.
Пациенти на възраст 65 години и по-възрастни често имат обширна фиброза с нормални трансаминази и такива пациенти са изложени на риск от висока степен на прогресия на фиброзата.
Метаболитни фактори
Ефект на стеатоза върху патогенезата на хроничния хепатит С
С няколко изключения, стеатозата е свързана с по-значителна некроинфламаторна активност и фиброза. Стеатозата е свързана с по-напреднала фиброза, дори след адаптиране към възрастта.
При малък брой пациенти с известна продължителност на инфекцията, степента на прогресиране на фиброзата е по-висока, когато има ясна стеатоза, отколкото когато стеатозата е лека или липсва.
В допълнение към тези проучвания са налични някои проучвания с последващи биопсии при нелекувани пациенти. Налице е по-бързо прогресиране на фиброзата при пациенти със стеатоза при първата биопсия, но малък брой проби не позволява анализ по отношение на генотипа. Може би тази връзка може да бъде неизвестна характеристика на HCV, тъй като разликите са наблюдавани за генотип 3.
Други проучвания показват, че увеличаването на стеатозата е по-точно, отколкото неговото количество, което може да означава прогресиране на фиброзата, въпреки че липсват данни, които да демонстрират убедително тази спорна хипотеза.
Нито едно проучване не е показало връзка между стеатозата и фиброзата независимо от други свързани фактори, като индекс на телесна маса (ИТМ), ниво на кръвната глюкоза или ниво на триглицериди в кръвта.
В едно проучване ясната връзка между стеатозата и фиброзата изчезна след коригиране на кръвната глюкоза и ИТМ, което поставя под съмнение истинската връзка на самата стеатоза с фиброгенезата.
В едно проучване стеатозата се свързва с по-голям кумулативен риск от хепатоцелуларен карцином, независимо от възрастта, наличието на цироза или лечението с интерферон.
Ефектът от диабета върху патогенезата на хроничния хепатит С
Въпреки че много проучвания са документирали епидемичната връзка между хепатит С и диабет тип 2, само няколко са се съсредоточили върху последствията за чернодробно заболяване.
В малки групи невъзпалителната активност при диабетиците е по-висока, отколкото при не-диабетици. Стадийът на фиброза обикновено е по-висок при диабетици, въпреки че резултатите са противоречиви, когато се вземат предвид други рискови фактори за чернодробна фиброза.
В най-голямото досега проведено проучване, проведено върху 710 пациенти с известна продължителност на инфекцията, високите нива на кръвната захар (както и лекарствата за диабет) са свързани с по-напреднала фиброза на черния дроб, както и с по-висока степен на прогресия на фиброзата, независимо от от други рискови фактори като възраст по време на инфекцията, продължителност на инфекцията, мъжки пол, консумация на алкохол (фиг. 7).
Фигура 7. Прогресията на фиброзата зависи от нивото на кръвната глюкоза.
Променящата се във времето променлива е продължителността на инфекцията в годините.
Дебели и тънки линии представляват пациенти с високи и нормални нива на глюкоза, съответно.
Процентът на пациентите без значителна фиброза (F2, F3, F4) е показан в зависимост от продължителността на инфекцията.
Ефектът върху фиброгенезата на високата кръвна захар е по-висок, отколкото поради увеличеното тегло. Това предполага, че измерването на кръвната глюкоза може да предостави по-точна информация за потенциала на фиброгенезата в основата на инсулиновата резистентност, отколкото само измерването на ИТМ.
Общо предупреждение за тези проучвания е, че промяната в хомеостазата на глюкозата, причинена от цироза, може да разруши връзката между високата глюкоза / диабет и чернодробната фиброза. Тъй като това не може да бъде заобиколено, някои проучвания са документирали значителна асоциация след изключване на пациенти с цироза.
Високата кръвна захар е свързана с междинен и напреднал стадий на чернодробна фиброза, но не с ранни етапи, което предполага по-важна роля за запазването и прогресирането на фиброгенезата, отколкото при неговото започване. Това трябва да бъде потвърдено от бъдещи изследвания.
Ефектът на затлъстяването върху патогенезата на хроничния хепатит С
Като цяло, затлъстяването изглежда нарушава хистологията на черния дроб при хроничен хепатит С. Едно проучване показва много значима връзка между затлъстяването и стеатозата, както и между стеатозата и фиброзата, въпреки че няма пряка връзка между затлъстяването и фиброзата.
Пациентите с наднормено тегло имат по-напреднал стадий на фиброза, отколкото тънките - но тази връзка не изглежда независима от други свързани фактори, като висок кръвен глюкоза / диабет. Това несъответствие може да се дължи на факта, че нито едно от тези проучвания не прави разлика между висцералното и периферното затлъстяване, докато само висцералното затлъстяване корелира с инсулиновата резистентност и нейните усложнения, по-специално с чернодробната стеатоза.
Поради сложността на взаимодействието между инсулиновата резистентност и увреждането на черния дроб е трудно да се анализира специфичният принос на затлъстяването към този процес. Ето защо, няколко автори се опитват да идентифицират, въз основа на хистология, наличието на чернодробно увреждане, подобно на неалкохолен стеатохепатит при затлъстели пациенти с хепатит С. Тяхното предположение е, че тези две причини за фиброгенеза увеличават фиброзата на черния дроб, което показва приноса на затлъстяване към прогресията Хепатит С фиброза
Относителният риск от приноса на неалкохолен стеатохепатит към чернодробна фиброза при пациенти със затлъстяване и хепатит С не може да се определи, докато не се открият по-специфични маркери на неалкохолен стеатохепатит, отколкото хистологията, или докато ефектите на рисковите фактори като затлъстяване или диабет не са ясно определени.
Някои предварителни данни за възможния принос на затлъстяването за увреждане на черния дроб при хроничен хепатит С са получени от доказването, че след тримесечен период на контролирана загуба на тегло чрез диета и физически упражнения, при 9 от 10 пациенти стеатозата на черния дроб намалява и при 5 от 10 фиброзата намалява.
Загубата на тегло е свързана с подобрена инсулинова чувствителност. Въпреки че грешките на пробата за проба с биопсия с такъв малък размер на пробата са от голямо значение, беше показано, че клетъчните маркери на активацията на звездните клетки също са изключени при пациенти с намалено телесно тегло и по-малка фиброза - което подсилва хипотезата за вредното въздействие на затлъстяването при хроничен хепатит С.
По същия начин се наблюдава, че хирургичното лечение на затлъстяването намалява фиброзата.
Взаимодействието между генотип и метаболитни фактори
Наблюдавано е, че фиброзата се свързва със стеатоза само при инфектирани с генотип 3 и с предишна консумация на алкохол в миналото и (непряко) диабет само при пациенти, заразени с други генотипове, различни от 3. Друго проучване потвърждава, че HCV може да предизвика инсулинова резистентност и да ускори прогресията на фиброзата, и този ефект изглежда специфичен за генотип 3.
Други фактори
Има много малко проучвания за други фактори (промени в HCV РНК, интрахепатален цитокинов профил, HLA клас генотип, C282Y хемохроматозна генна мутация, пушене) и те изискват повече изследвания с по-голям размер на пробата.
Ефект от лечението: намаляване на чернодробната фиброза
В момента много проучвания показват, че лечението на хепатит С с интерферон самостоятелно или в комбинация с рибавирин може да спре прогресията на чернодробната фиброза или дори да причини значително намаляване на фиброзата.
Ние събрахме данни от 3010 пациенти с нелекувана биопсия преди и след лечението от четири рандомизирани проучвания. Сравнени са десет различни режима на лечение, съчетаващи кратък интерферон IFN, пегилиран интерферон (PEG-IFN) и рибавирин. Въздействието на всяка схема е оценено чрез процента на пациентите с поне един стадий на подобрение на некроза и възпаление (METAVIR система), от процента на пациентите с поне един стадий на влошаване на фиброзата от системата METAVIR и от степента на прогресиране на фиброзата на година.
Некрозата и възпалението се подобряват от 39% (като се използва кратък интерферон 24 седмици) до 73% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + рибавирин> 10,6 mg / kg / ден).
Увреждането на фиброзата варира от 23% (IFN 24 седмици) до 8% (PEG-IFN 1,5 mg / kg + рибавирин> 10,6 mg / kg / ден).
Всички схеми на лечение значително намаляват степента на прогресиране на фиброзата в сравнение със степента на прогресия преди терапията. Този ефект се наблюдава дори при пациенти без устойчив вирусологичен отговор.
Обратното развитие на цироза (намаляване на стадия на фиброза чрез биопсия) се наблюдава при 75 (49%) от 153 пациенти с цироза преди лечението.
Шест фактора са независимо и значително свързани с липсата на значима фиброза след лечението:
стадий на фиброза преди лечението (OR = 0.12), постигане на устойчив вирусологичен отговор (OR = 0.36), възраст