Урсодезоксихолова киселина

Ursodeoxycholic киселина (UDCA, английски ursodiol или ursodeoxycholic киселина) е жлъчна киселина, принадлежаща към така наречените третични киселини, образувани от първичните жлъчни киселини в дебелото черво под действието на чревната микрофлора. Може да се нарича урсодезоксихолова киселина.

Химично наименование: (3-алфа, 5-бета, 7-бета) -3,7-дихидроксихолан-24-очна киселина. Емпирична формула: C₂₄Н₄₀О_4.

Ursodeoxycholic acid е фармацевтичен агент (ATH код A05AA02) за лечение на заболявания на жлъчния мехур, черния дроб, както и гастрит и езофагит, причинени или утежнени чрез жлъчен рефлукс. Насърчава разтварянето на камъни в жлъчката.

Основните ефекти на урсодезоксихолевата киселина върху метаболизма на холестерола

• понижена секреция на холестерол към жлъчката
• намаляване на чревната абсорбция на холестерола и стимулиране на производството на холестерол от жлъчните камъни
• инхибиране на най-важния ензим за синтеза на холестерол в черния дроб - MMC-CoA редуктаза.

Замяна на токсични жлъчни киселини

Възходящите хидрофобни свойства на жлъчните киселини са подредени в следния ред: ursodeoxycholic> chenodeoxycholic> дезоксихоличен> литохоличен. Тази процедура определя увеличаването на токсичността на жлъчните киселини, тъй като хидрофобните свойства осигуряват проникването на жлъчните киселини в липидните слоеве, на първо място, в мембраните, както в плазмените, така и в митохондриалните мембрани, което води до промяна в тяхното функциониране и в крайна сметка клетъчна смърт. Урсодезоксихолевата киселина се конкурира с токсични жлъчни киселини в процеса на абсорбция в тънките черва и върху мембраната на хепатоцитите.

Урсодезоксихолевата киселина не е повече от 5% от общия пул от жлъчни киселини. При приемане на лекарства, съдържащи урсодезоксихолова киселина, делът му в общия пул от жлъчни киселини се увеличава до 60%. Това води до намаляване на абсорбцията на токсични жлъчни киселини и влизането им в черния дроб, което обяснява цитозащитните свойства на урсодезоксихоловата киселина.

Същите ефекти се осигуряват и от други механизми. По-специално, урсодезоксихолевата киселина може да се интегрира в клетъчната мембрана, която става по-устойчива на вредните ефекти на токсичните жлъчни киселини и продуктите на метанола на етанола.

Урсодезоксихолевата киселина предотвратява и други ефекти на токсични жлъчни киселини: митохондриална дисфункция, освобождаване на цитохром С от мембраните в цитозола на клетката, последвано от развитие на апоптоза, нарушаване на хомеостазата на клетъчни йони и клетъчна смърт чрез некроза.

Имуномодулаторните свойства на урсодезоксихоловата киселина също са свързани с замяната на токсичните жлъчни киселини. Натрупването на токсични жлъчни киселини в холестазата индуцира експресията на молекулите на основния хистосъвместим комплекс от класове I и II на мембраните на хепатоцитите и холангиоцитите, което улеснява тяхното разпознаване и последващо разрушаване от цитотоксични Т-лимфоцити. Чрез намаляване на количеството токсични жлъчни киселини, урсодезоксихоловата киселина води до потискане на този процес (Nadinskaya M.Yu.).

Урсодезоксихолова киселина - лекарство за лечение на рефлуксен гастрит и езофагит, причинени от рефлукс на жлъчни киселини

Използването на урсодезоксихолова киселина за корекция на алкалния рефлукс е фундаментално нов и един от най-ефективните методи за лечение. Под влиянието на урсодезоксихолова киселина, жлъчните киселини, съдържащи се в рефлуксата, преминават във водоразтворима форма, която е по-малко дразнеща за лигавицата на стомаха и хранопровода. Урсодезоксихолова киселина има способността да променя басейна на жлъчните киселини от токсични до нетоксични. При лечението на урсодезоксихолова киселина в повечето случаи симптоми като оригване, горчиви изригвания, дискомфорт в корема, повръщане на жлъчката изчезват или стават по-малко интензивни. Проучвания през последните години показват, че при жлъчен рефлукс оптималната доза трябва да бъде 500 mg на ден, като се разделя на 2 дози (V. Chernyavsky).

Основата за използването на урсодезоксихолевата киселина при гастрит и езофагит, дължаща се на дуоденгастроезофагеален рефлукс, е нейният цитопротективен ефект. Потискането на пула от хидрофобни жлъчни киселини и, вероятно, предотвратяването на индуцираната от тях епителна клетъчна апоптоза води до намаляване на клиничните симптоми и ендоскопски признаци на увреждане на лигавицата на стомаха и хранопровода (Buever AO, Lapina T.L.).

При рефлуксен езофагит, причинен от инжекции в хранопровода на дуоденалното съдържание (главно жлъчни киселини), който обикновено се наблюдава при холелитиаза, се постига добър ефект при приемане на урсодезоксихолична жлъчна киселина в доза от 5 mg / kg на ден в продължение на 6-8 месеца ( Kalinin A.V.).

Използването на урсодезоксихолова киселина за разтваряне на камъни и седименти в жлъчния мехур

Ursodeoxycholic киселина се използва за лечение на холелитиаза. Той блокира ензимите, които стимулират синтеза на холестерол, намаляват неговата абсорбция в червата, предотвратяват утаяването, изместват баланса на жлъчните киселини - холестерол към жлъчните киселини, което допринася за разтварянето на вече образуваните камъни с малък размер (до 5 mm). Урсодезоксихолевата киселина се предписва като допълнение към ударно-вълновото смилане на холестеролни камъни или към хирургично лечение.

Урсодезоксихолова киселина, в сравнение с други жлъчни киселини, е много по-хидрофилна. Неговата по-висока полярност корелира с по-малка тенденция за образуване на мицели. Урсодезоксихолевата киселина става основен компонент на жлъчката, нейните литогенни свойства намаляват, утайката в жлъчния мехур се разтваря и холестазата изчезва. Урсодезоксихолевата киселина се предписва с дълъг курс (от шест месеца до една година) в размер на 10-15 mg на килограм тегло на пациента на ден. Една трета от дневната доза се приема перорално сутрин на празен стомах половин час преди хранене, а останалите две трети - преди лягане. Деца до 3-годишна възраст приемат суспензия от 4 години и по-възрастни - капсули, покрити със специална черупка.

За разтваряне на камъни в жлъчката се използва способността на урсодезоксихоловата киселина да потиска реабсорбцията на хепатотоксични ендогенни жлъчни киселини в тънките черва, заменяйки ги с нетоксична урсодезоксихолова киселина. В допълнение, урсодеоксихолевата киселина намалява цитотоксичния ефект на агресивните липофилни жлъчни киселини, намалява наситеността на жлъчката с холестерол, повишава разтворимостта на холестерола в жлъчката чрез образуването на кристали с нея. Дозата на лекарството при лечението на холелитиаза е приблизително 10 mg на килограм телесно тегло на пациента на ден. Продължителността на лечението е от една до две или повече години (Kharitonova LA).

Урсодезоксихолова киселина при лечение на заболявания на черния дроб и жлъчните пътища

Професионални медицински публикации, свързани с лечението на храносмилателната система с урсодезоксихолова киселина

• Чернявски В.В. Киселинни и алкални гастро-езофагеални рефлукси: клинично значение и подходи за корекция // Медицина и фармация. Гастроентерология (тематичен номер). - 2008. - 239.
  
• Рижкова О.В. Клинични и патогенетични особености, разпространение и лечение на жлъчно-каменна болест при работещите в петролната индустрия на Татарстан от позицията на систематичен подход. Резюме на Дис. Доктор по медицина, 14.00.05 - доп. заболяване. КСМА, Казан, 2007.
  
• Палий І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoxycholic acid за киселинен и гастроезофагеален рефлукс при заболявания на билиарната патология // Ukr. мед. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  
• Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г., Беляева Н.В. Жълт рефлукс: съвременна теория и практика. ДНМУ им. М. Горки. - Москва // М.: Форте печат. 2014. 36 стр.

На сайта gastroscan.ru в каталога на литературата има раздел „Гастропротектори, цитопротектори, хепатопротектори”, съдържащ статии за лечение на органи на стомашно-чревния тракт с препарати на урсодезоксихолова киселина.

Странични ефекти на ursodeoxycholic киселина

От страна на храносмилателната система: диария, гадене, болки в епигастралната област и десния хипохондрия, калцификация на камъни в жлъчката, повишена активност на чернодробните трансаминази. При лечение на първична билиарна цироза може да настъпи преходна декомпенсация на цироза на черния дроб, която изчезва след преустановяване на ursodeoxycholic acid.

Други: алергични реакции.

Противопоказания за употребата на урсодезоксихолова киселина

• Рентгенови, високи калциеви камъни
• нефункциониращ жлъчен мехур
• остри възпалителни заболявания на жлъчния мехур, жлъчните пътища и червата
• цироза в стадий на декомпенсация
• тежко нарушена бъбречна, чернодробна или панкреатична функция
• свръхчувствителност към лекарствените компоненти
• бременност или кърмене

Фармакокинетика на Ursodeoxycholic Acid

Взаимодействието на урсодеоксихолевата киселина с други лекарства

Урсодезоксихолевата киселина се използва от бременни и кърмачки

Търговски наименования на лекарства с активната съставка ursodeoxycholic acid

В Русия са регистрирани следните лекарства (регистрирани) с активната съставка ursodeoxycholic acid (урсодезоксихолова киселина), океани, озон, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy acid, океани, океани и др.,

Украински производство: лекарството ursodeoxycholic киселина Ukrliv.

Някои инструкции от производителите относно употребата на препарати, съдържащи единствената активна съставка ursodeoxycholic acid за пациенти в Обединеното кралство (pdf, на английски): t

• Информационна листовка за пациента на Ursofalk, д-р Falk Pharma GmbH, 21 ноември 2012 г.
• „Листовката за опаковката: информация за потребителя. Ursogal ® Таблетки 150 mg (Урсодезоксихолова киселина), Almac Pharma Services Limited, декември 2011 г.
• „Листовката за опаковката: информация за потребителя. Ursogal ® Капсули 250 mg (Урсодезоксихолова киселина), Almac Pharma Services Limited, 11 юни 2010 г.

С определение на Правителството на Руската федерация от 30 декември 2009 г. № 2135-р, урсодезоксихолова киселина (капсули, перорална суспензия) е включена в Списъка на основните и основните лекарства.

Ursodeoxycholic киселина има противопоказания, странични ефекти и функции на приложение, консултация със специалист е необходимо.

Каква функция изпълняват жлъчните киселини и каква е тяхната структура?

Жлъчните киселини са специфични компоненти на жлъчката, представляващи крайния продукт на метаболизма на холестерола в черния дроб. Днес ще говорим за функционирането на жлъчните киселини и каква е тяхната стойност в процесите на храносмилането и усвояването на храната.

Ролята на жлъчните киселини

Жлъчни киселини - органични съединения, които са от голямо значение за нормалното протичане на храносмилателните процеси. Това са производни на холановата киселина (стероидни монокарбоксилни киселини), които се образуват в черния дроб и заедно с жлъчката се секретират в дванадесетопръстника. Тяхната основна цел е емулгиране на мазнини от храна и активиране на липазния ензим, който се произвежда от панкреаса за липидно усвояване. По този начин жлъчните киселини играят решаваща роля в процеса на разцепване и абсорбиране на мазнини, което е важен фактор в процеса на смилане на храната.

Жлъчката, произвеждана от човешкия черен дроб, съдържа следните жлъчни киселини:

• холова;
• хенодезоксихолева;
• деоксихолиева.

В процентно отношение, съдържанието на тези съединения е представено в съотношение 1: 1: 0.6. В допълнение, в малки количества в жлъчката се съдържат такива органични съединения като алкохолна, литохолна и урсодезоксихолова киселина.

Днес учените имат по-пълна информация за метаболизма на жлъчните киселини в организма, за взаимодействието им с протеини, мазнини и клетъчни структури. Във вътрешната среда на тялото жлъчните съединения играят ролята на повърхностно активни вещества. Това означава, че те не проникват в клетъчните мембрани, а регулират хода на вътреклетъчните процеси. С помощта на най-новите методи за изследване е установено, че жлъчните киселини засягат функционирането на различни части на нервната и дихателната система и функционирането на храносмилателния тракт.

Функции на киселинната киселина

Поради факта, че структурата на жлъчните киселини съдържа хидроксилни групи и техните соли, които притежават свойствата на детергентите, киселинните съединения са способни да разграждат липидите, да участват в тяхното разграждане и абсорбция в чревните стени. В допълнение, жлъчните киселини изпълняват следните функции:

• насърчава растежа на полезната чревна микрофлора;
• регулира синтеза на холестерол в черния дроб;
• участват в регулирането на водния и електролитния метаболизъм;
• неутрализира агресивния стомашен сок, влизащ в червата с храна;
• допринасят за повишена чревна подвижност и предотвратяване на запек:
• проявяват бактерициден ефект, подтискат гнойно-ферментационните процеси в червата;
• разтварят продуктите на липидната хидролиза, което допринася за по-добрата им абсорбция и бърза трансформация в вещества, готови за обмен.

Образуването на жлъчни киселини става по време на обработката на холестерола от черния дроб. След като храната влезе в стомаха, жлъчката се свива и хвърля част от жлъчката в дванадесетопръстника. Вече на този етап започва процесът на разцепване и смилане на мазнини и усвояване на мастноразтворимите витамини - A, E, D, K.

След като бучката достигне крайните участъци на тънките черва, в кръвта се появяват жлъчни киселини. След това, в процеса на кръвообращението, те влизат в черния дроб, където се свързват с жлъчката.

Синтез на жлъчни киселини

Жлъчните киселини се синтезират от черния дроб. Това е сложен биохимичен процес, базиран на екскрецията на излишния холестерол. Това образува 2 вида органични киселини:

• Първичните жлъчни киселини (холодна и хонодезоксихолична) се синтезират от чернодробните клетки от холестерол, впоследствие конюгирани с таурин и глицин, секретирани като част от жлъчката.
• В тънките черва се образуват вторични жлъчни киселини (литохолеи, дезоксихоли, аллохоли, урсодезоксихоли) от първичните киселини под действието на ензими и чревна микрофлора. Микроорганизмите, съдържащи се в червата, могат да образуват повече от 20 разновидности на вторични киселини, но почти всички от тях (с изключение на литохолични и дезоксихолични) се отстраняват от тялото.

Синтезът на първичните жлъчни киселини се осъществява на два етапа: първо се образуват естери на жлъчните киселини, след което етапът на конюгация започва с таурин и глицин, което води до образуването на таурохолични и гликохолни киселини.

В жлъчния жлъч има двойки жлъчни киселини - конюгати. Процесът на циркулиране на жлъчката в здраво тяло възниква от 2 до 6 пъти на ден, тази честота зависи от диетата. В процеса на циркулацията около 97% от мастните киселини преминават през процес на реабсорбция в червата, след което влизат в черния дроб с кръвния поток и отново се отделят с жлъчка. В чернодробната жлъчка вече присъстват соли на жлъчни киселини (натриев и калиев холат), което обяснява неговата алкална реакция.

Структурата на жлъчката и сдвоените жлъчни киселини е различна. Сдвоените киселини се образуват, когато простите киселини се комбинират с таурин и гликокол, което повишава тяхната разтворимост и повърхностно-активни свойства с няколко пъти. Такива съединения съдържат в тяхната структура хидрофобна част и хидрофилна глава. Молекулата на конюгирана жлъчна киселина се разгъва така, че нейните хидрофобни клони са в контакт с мазнина, а хидрофилният пръстен е с водната фаза. Тази структура ви позволява да получите стабилна емулсия, тъй като процесът на смачкване на капка мазнина се ускорява и най-малките частици, които се образуват, се абсорбират и усвояват по-бързо.

Нарушения на метаболизма на жлъчната киселина

Намаляването на жлъчните киселини води до това, че мазнините не се усвояват и не се абсорбират от организма. Когато това се случи, механизмът на неуспех на усвояването на мастноразтворимите витамини (A, D, K, E), който причинява хиповитаминоза. Недостигът на витамин К води до съсирване на кръвта, което увеличава риска от вътрешно кървене. Липсата на този витамин се индикира от стеаторея (голямо количество мазнини в изпражненията), така наречените "мастни изпражнения". Ниски нива на жлъчни киселини се наблюдават при обструкция (запушване) на жлъчните пътища, което провокира нарушение на производството и стагнацията на жлъчката (холестаза), запушване на чернодробните канали.

Повишените жлъчни киселини в кръвта причиняват разрушаването на червените кръвни клетки, понижавайки нивото на СУЕ, по-ниското кръвно налягане. Тези промени настъпват на фона на деструктивни процеси в чернодробните клетки и са придружени от симптоми като сърбеж и жълтеница.

Една от причините за намаляване на производството на жлъчни киселини може да бъде чревната дисбиоза, съпроводена с повишена репродукция на патогенната микрофлора. Освен това има много фактори, които могат да повлияят на нормалния ход на храносмилателните процеси. Задачата на лекаря е да открие тези причини, за да лекува ефективно заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на жлъчните киселини.

Анализ на жлъчната киселина

Следните методи се използват за определяне на нивото на жлъчните съединения в серума:

• колориметрични (ензимни) тестове;
• имунологично изследване.

Най-информативен е радиологичният метод, с който можете да определите нивото на концентрация на всеки компонент на жлъчката.

За определяне на количественото съдържание на компонентите се предписва биохимия (биохимично изследване) на жлъчката. Този метод има своите недостатъци, но позволява да се направят изводи за състоянието на жлъчната система.

По този начин увеличаването на общия билирубин и холестерола показва чернодробна холестаза и намаляването на концентрацията на жлъчните киселини на фона на повишения холестерол показва колоидна нестабилност на жлъчката. Ако жлъчката е отбелязана с излишък на общ протеин, те казват наличието на възпалителен процес. Намаляването на индекса на жлъчния липопротеин показва нарушена функция на черния дроб и жлъчния мехур.

За да се определи изхода на билиарните съединения при анализа се вземат изпражненията. Но тъй като това е доста труден метод, често се заменя с други диагностични методи, включително:

• Проба с секвестиране на жлъчката. По време на проучването на пациента се дава холестирамин в продължение на три дни. Ако този фон е белязан от повишена диария, се прави заключението, че абсорбируемостта на жлъчните киселини е нарушена.
• Тествайте с използване на хомотаухолинова киселина. По време на проучването се извършва серия от сцинтиграми за 4-6 дни, което позволява да се определи нивото на малабсорбция на жлъчката.

При определяне на дисфункцията на метаболизма на жлъчните киселини, в допълнение към лабораторните методи, допълнително се прибягва до инструментални методи за диагностика. Пациентът е насочен към ултразвуково изследване на черния дроб, което дава възможност да се прецени състоянието и структурата на органния паренхим, обемът на патологичната течност, натрупан по време на възпаление, за да се установи нарушение на проходимостта на жлъчните пътища, наличието на зъбен камък и други патологични промени.

В допълнение към ултразвук, следните диагностични методи могат да се използват за откриване на патологията на синтеза на жлъчката:

• рентгеново с контрастно средство;
• cholecystocholangiography;
• перкутанна траншепатална холангиография.

Какъв метод на диагностика да избере, лекуващият лекар решава индивидуално за всеки пациент, като взема предвид възрастта, общото състояние, клиничната картина на заболяването и други нюанси. Курсът на лечение се подбира от специалиста според резултатите от диагностичния преглед.

Характеристики на терапията

Като част от комплексното лечение на храносмилателни разстройства често се предписват секвестранти на жлъчната киселина. Това е група от лекарства за понижаване на липидите, чието действие е насочено към намаляване нивото на холестерола в кръвта. Терминът "секвестрант" буквално означава "изолатор", т.е. такива лекарства свързват (изолират) холестерола и онези жлъчни киселини, които се синтезират от него в черния дроб.

Необходими са секвестенти, за да се намали нивото на липопротеините с ниска плътност (LDL) или така наречения "лош холестерол", високото ниво на което увеличава риска от развитие на тежки сърдечно-съдови заболявания и атеросклероза. Блокирането на артериите с холестеролни плаки може да доведе до инсулт, инфаркт, а употребата на секвестранти може да реши този проблем и да избегне усложнения от коронарна природа, като намали производството на LDL и натрупването му в кръвта.

Освен това, секвестрантите намаляват тежестта на сърбеж, който възниква, когато жлъчните пътища са блокирани и тяхната проходимост е нарушена. Най-популярните представители на тази група са Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.

Секвестрантите на жлъчната киселина могат да се приемат дълго време, тъй като те не се абсорбират в кръвта, но използването им е ограничено от лоша поносимост. В хода на лечението често се срещат диспептични нарушения, метеоризъм, запек, гадене, киселини, подуване на корема и промяна на вкуса.

Днес, друга група лекарства за понижаване на липидите, статини, идва да замени секвестрантите. Те показват най-добрата ефективност и имат по-малко странични ефекти. Механизмът на действие на такива лекарства се основава на инхибирането на ензимите, отговорни за образуването на холестерол. Изпишете лекарства в тази група, само лекуващият лекар след лабораторни тестове, които определят нивото на холестерола в кръвта.

Представители на статини - лекарства Правастатин, Розувастатин, Аторвастатин, Симвастатин, Ловастатин. Употребата на статини, като лекарства, които намаляват риска от инфаркт и инсулт, е безспорна, но когато се предписват лекарства, лекарят трябва да вземе предвид възможните противопоказания и нежелани реакции. Статините имат по-малко от тях, отколкото секвестрантите, и самите лекарства се понасят по-лесно, въпреки че в някои случаи има негативни последствия и усложнения, причинени от приема на тези лекарства.

Имунология и биохимия

Жлъчни киселини

Жлъчните киселини са основният компонент на жлъчката, която осигурява емулгиране на хранителните мазнини, активиране на панкреатичната липаза, която разгражда мазнините по повърхността на малките емулсионни капчици, абсорбция на крайните продукти на хидролизата на мазнините от клетките на тънката чревна лигавица. Това е само част от функцията на жлъчните киселини.

Синтез и метаболизъм на жлъчните киселини

Жлъчните киселини са крайните продукти на метаболизма на холестерола в черния дроб. Синтезът на жлъчните киселини е основният канал на катаболизма на холестерола при бозайниците. Въпреки че някои от ензимите, участващи в синтеза на жлъчни киселини действат в много клетъчни типове, черният дроб е единственият орган, в който се извършва пълната им биосинтеза. Синтезът на жлъчните киселини е един от преобладаващите механизми за екскреция на излишния холестерол. Въпреки това, превръщането на холестерола в жлъчните киселини не е достатъчно, за да компенсира прекомерния прием на холестерол от храната. Наред с употребата на холестерол като субстрат за синтеза на жлъчни киселини, жлъчните киселини осигуряват холестерол и хранителни липиди като основни хранителни вещества за черния дроб. Пълният синтез на жлъчната киселина изисква 17 отделни ензима и се среща в няколко вътреклетъчни отделения на хепатоцити, включително цитозола, ендоплазмения ретикулум (ЕПР), митохондриите и пероксизомите. Гените, кодиращи няколко ензима за синтеза на жлъчни киселини, са под строг регулаторен контрол, което гарантира, че изискваното ниво на производство на жлъчна киселина е координирано в съответствие с променящите се условия на метаболизма. Предвид факта, че много метаболити на жлъчните киселини са цитотоксични, естествено е синтезът на жлъчните киселини да бъде строго контролиран. Няколко вродени метаболитни нарушения, причинени от дефекти в гените за синтез на жлъчни киселини, се проявяват чрез прогресивна невропатия при възрастни.

Образуването на холодна и хонодезоксихолинова киселина по време на метаболизма на холестерола е отразено във Фигура 1 -

ченодезоксихолинова киселина (45%) и холева киселина (31%). Холезната и хонодезоксихолевата киселини се наричат ​​първични жлъчни киселини. Преди секрецията в лумена на тубулите, първичните жлъчни киселини претърпяват конюгиране - свързване с аминокиселините глицин и тауринема. Продуктът от реакцията на конюгиране е съответно гликохолна и гликохенодезоксихолова киселина и таурохолична и тауродезоксихолова киселина. Процесът на конюгиране увеличава амфипатните свойства на жлъчните киселини и намалява цитотоксичния им ефект. Конюгираните жлъчни киселини са основните разтворени вещества в човешката жлъчка (Фиг. 2).

Жлъчни киселини от черния дроб> общ чернодробен канал и след свързване на жлъчния мехур --- >> обща жлъчен канал - >> дванадесетопръстника. В дванадесетопръстника общият жлъчен канал протича заедно с панкреатичния канал, има общ клапан - сфинктера на Оди. Жлъчката се секретира непрекъснато от черния дроб. Между храненията се съхранява в жлъчния мехур, който след хранене го хвърля в дванадесетопръстника. Когато ядем, жлъчката от жлъчния мехур през жлъчния канал влиза в червата и се смесва с мазнината от храната. Жлъчните киселини, като повърхностно активни съединения, допринасят за разтварянето на мастните капки. След разтваряне на мазнините, панкреатичните ензими се разграждат и жлъчните киселини определят възможността за смилане на хидролизата на мазнините от клетките на чревната лигавица (ентероцити). "> каналите влизат в жлъчния мехур, където се съхраняват за бъдеща употреба. Жлъчния мехур концентрира жлъчните киселини до 1000 пъти. След стимулиране на жлъчния мехур чрез ядене, жлъчката и в нейния състав жлъчните киселини се вливат в дванадесетопръстника (редукция на жлъчния мехур стимулира чревни хормони холецистокинин), жлъчните киселини допринасят за емулгирането на хранителните мазнини.
Първичните жлъчни киселини под действието на чревни бактерии претърпяват процес на деконъюгиране - отстраняване на остатъците от глицин и таурин. Деконъюгираните жлъчни киселини или се екскретират в изпражненията (малък процент), или се абсорбират в червата и се връщат в черния дроб. Анаеробните бактерии в дебелото черво променят първичните жлъчни киселини, за да ги превърнат в вторични жлъчни киселини, които се дефинират като деоксихолат (холат) и литохолат (chenodesoxycholate). Първичните и вторичните жлъчни киселини се абсорбират в червата и се връщат обратно в черния дроб чрез порталната циркулация. Всъщност до 95% от жлъчните киселини в черния дроб се връщат от дисталния илеум. Този процес на секреция на черния дроб в жлъчния мехур, червата и, накрая, обратната абсорбция се нарича ентерохепатална циркулация.

Ентерохепаталната циркулация се осигурява от две помпи - черния дроб и червата и два резервоара - чревния лумен и кръвта.

В ентерохепаталната циркулация на черния дроб като помпа

синтезира нови жлъчни киселини -

Физиологичните ефекти на жлъчните киселини

За статията

Автори: Гриневич В.Б. (Военномедицинска академия на С.М. Киров, Санкт Петербург), Сас Е.И. (Военномедицинска академия - Киров, Санкт Петербург)

Интересът към изучаването на физиологичните свойства на жлъчните киселини (FA) се е увеличил фундаментално след като FAs са идентифицирани от естествените лиганди на фарнезоидния X-рецептор / ядрен рецептор на FA (FXR / BAR или NR1H4). LCD метаболизмът определя неговата тясна връзка с метаболизма на холестерола. Въпреки това, изучаването на ефектите от експозицията върху фарнезоидния X-рецептор ни позволи да установим механизмите на ефекта на ФА не само върху ентерохепаталната циркулация и функционалната активност на хепатоцитите, но също така и върху въглехидратния и липидния метаболизъм. Откриването на ядрени и мембранни рецептори на ФА позволи нова оценка на физиологичната възможност за ентерохепатална циркулация като един от механизмите, регулиращи метаболизма за прием на храна или глад. Установени са механизмите на патогенетичните ефекти върху хепато-билиарната система при захарен диабет, затлъстяване и дислипидемия. Често това влияние, подобно на самия ефект върху синтеза на първични LC, е интегративно и понякога двойно, което изисква редовен анализ на нови данни с оглед на последващото им интегриране в клиничната практика.

Ключови думи: жлъчни киселини, ентерохепатална циркулация, холестерол, фарнезоиден X-рецептор.

За справка: Гриневич В.Б., Сас Е.И. Физиологични ефекти на жлъчните киселини // BC. Медицински преглед. 2017. №2. Стр. 87-91

Гриневич, В.Б., Сас Е.И. Военномедицинска академия „Св. Показано е, че рецепторът X / ядрен жлъчна киселина (FXR / BAR или NR1H4) е увеличен. Метаболизмът на жлъчните киселини е тясно свързан с обмяната на холестерола. Въпреки това е доказано, че проблемът не може да бъде прекратен. Доказано е, че няма нужда от механизъм на метаболитно регулиране по време на хранене или глад. Установени са механизми на патогенетично влияние върху хепато-билиарната система в състояния на захарен диабет, затлъстяване, дислипидемия. Факт е, че влияе на клиничния процес.

Ключови думи: жлъчни киселини, ентерохепатална циркулация, холестерол, фарнезоиден X рецептор.

За справка: Гриневич В.Б., Сас Е.И. Физиологични ефекти на жлъчните киселини // RMJ. МЕДИЦИНСКИ ПРЕГЛЕД. 2017. № 2. С. 87–91.

Статията е посветена на физиологичните ефекти на жлъчните киселини. Описани са ефектите върху фарнезоидния X-рецептор, механизмите на влияние на жлъчните киселини върху ентерохепаталната циркулация, функционалната активност на хепатоцитите и въглехидратния и липидния метаболизъм.

въведение

Жлъчните киселини (FA) са амфипатни молекули със стероиден скелет, които се синтезират от холестерол изключително в чернодробни паренхимни клетки (хепатоцити) [1].
Човешкият черен дроб синтезира около 200–600 mg FA на ден и освобождава същото количество във фекалиите. Нетният дневен оборот на LC е около 5% от общото количество LC (около 3-6 g) [2]. Превръщането на холестерола в FA включва 17 отделни ензима, разположени в цитозола, ендоплазмения ретикулум, митохондриите и пероксизомите (фиг. 1) [3]. Въпреки подробното описание на биохимичния процес на синтеза на LC, необходимостта от включване на значително количество ензими, разположени в различни клетки в този процес, оставя въпроси относно възможността за участие на специфични носители, регулирането на този процес и физиологичното значение на това усложнение на синтеза на LC. Логично е, че този механизъм, поради своята сложност, може да бъде повреден при множество патологични състояния. Тези ензими катализират модификацията на стероидния пръстен и окислителното разцепване на три въглеродни атома от холестероловата странична верига до образуване на LC С24. Съществуват два основни начина на биосинтеза на FA [2]. В основния (неутрален) начин на синтеза на LC (или по класическия начин), модификацията на стероидния пръстен предшества разцепването на страничната верига, докато при разцепването на страничната верига на киселинната (алтернативна) пътека предхожда модификацията на стероидните пръстени. Това се извършва от петте хидроксилази, участващи в синтеза на FA, а останалите ензими напълно съвпадат. Класическият път се инициира от холестерол-7а-хидроксилаза (CYP7A1), единственият ензим, който ограничава скоростта (ключов ензим) на синтеза на ФА, като по този начин се синтезират две първични ФА: холова киселина (СА) и cenodesoxycholic acid (CDCA) в човешки черен дроб [3]. Синтезът на СА изисква микрозомален стерол 12а-хидроксилаза (CYP8B1), без 12а-хидроксилаза, продуктът е CDCA. "Киселинният" път (или алтернативен път) се инициира от стерол-27-хидроксилаза (CYP27A1) - ензим на митохондриален цитохром Р450, който е широко разпространен в повечето тъкани и макрофаги [3]. "Киселинният" път може да бъде количествено важен в синтеза на FA при пациенти с чернодробни заболявания и при новородени. Все още обаче има много въпроси за значението на алтернативния път (или за смисъла, при какви условия: патологичен или физиологичен).

При хората повечето FAs са аминоконюгирани в карбоксилната група (амидиране) с 3: 1 съотношение на глицин към тауринов конюгат. Конюгирането на FA увеличава йонизацията и разтворимостта при физиологично рН, предотвратява Са2 + утаяването, намалява пасивната абсорбция и е резистентна на разцепване на карбоксипептидази на панкреаса [4]. По този начин нарушаването на процеса на конюгация незабавно ще повлияе на реологичните свойства на жлъчката. В дисталния черва, конюгираните СА и CDCA първо се деконюгират и след това бактериалната 7а-дехидроксилаза превръща СА и CDCA в деоксихолична (DCA) и литохолова киселина (LCA) (DCA и LCA, съответно, вторична (модифицирана) FA). Повечето LCA се екскретира с фекалиите и малко количество LCA навлиза в черния дроб и бързо се конюгира чрез сулфатиране и се екскретира в жлъчката. Сулфатирането е основният начин за детоксикация на хидрофобния GI при хора [5]. 7а-хидроксилните групи в CDCA могат също да бъдат епимеризирани в 7β-позиция до образуване на урсодеоксихолова киселина (UDCA). Хидроксилирането при 6α / β или 7β позицията повишава разтворимостта на FA и намалява тяхната токсичност, което определя по-изразените хепатопротективни свойства на UDCA.

Ентерохепатална циркулация на жлъчните киселини

Алкохолът, синтезиран в черния дроб, се секретира в жлъчката, реабсорбира в червата и се транспортира обратно в черния дроб. Ентерохепатичната циркулация на LCD е много ефективна при хора. Малко количество FA може да се върне към системната циркулация, като се реабсорбира при преминаване през бъбречните тубули в бъбреците и след това се връща в черния дроб чрез системното кръвообращение. Някои ФА, секретирани в жлъчния канал, се реабсорбират в холангиоцитите (епителни клетки на жлъчните пътища) и се връщат обратно в хепатоцитите (холангиохепатичен шънт) [6]. Стойността на този процес също е предмет на отделна група наблюдения. Първични и вторични (след реабсорбция в червата) FA, които имат регулаторни ефекти върху основните метаболитни пътища (включително синтеза на FA, синтез на холестерол и т.н.), влизат в хепатоцитите, но тяхната корелация все още не е установена., Разбира се, развитието на интрахепатален холестаза е съпроводено с нарушено функциониране на холангиохепатичния шънт, увеличаване на дела на първичните мастни киселини в хепатоцитите и стимулиращ ефект върху процеса на апоптоза.
В бъдеще течнокристалният дисплей се отлага в жлъчния мехур. След всяко хранене, холецистокинин, секретиран от чревни I-клетки, стимулира свиването на жлъчния мехур и преминаването на мазнини в чревния тракт. Многостепенното ензимно превръщане на холестерола в FA дава мощни детергентни свойства, които са от решаващо значение за техните физиологични функции в образуването на жлъчката в черния дроб и абсорбцията на хранителните липиди и мастноразтворимите витамини от тънките черва.
При преминаване през чревния тракт, малко количество неконюгиран FA се абсорбира в горната част на червата чрез пасивна дифузия. Повечето ФА (95%) се реабсорбират през граничната мембрана на терминалния илеум чрез трансдифузия през ентероцита до базолатералната мембрана и се секретират в порталния кръвен поток, а в синусоидите на черния дроб се прехвърлят в хепатоцитите. DCA се реабсорбира в дебелото черво и се рециклира от СА и CDCA в черния дроб (Фигура 2).

Ефективната реабсорбция на ФА в терминалния илеум води до натрупване на определено количество ФА в организма, наречено LCD басейн, което прави постоянна връзка между червата и черния дроб - ентерохепаталната циркулация. Наличието на този циркулиращ басейн гарантира, че има достатъчно концентрации на ФА в чревния лумен за храносмилане, въпреки че все още няма точен отговор на въпроса какъв е продължителността на живота на отделна ФА. Естествено е, че много заболявания на черния дроб и жлъчната система ще бъдат отразени в този показател, но от интерес е изследването на максималната и минималната "продължителност на живота" на ФА. LCD басейн

40% СА, 40% CDCA, 20% DCA и следи от LCA [7].
Фекалната загуба на FA се компенсира чрез de novo биосинтеза на FA в черния дроб, за да се поддържа размер на пула и е един от пътищата на метаболизма на холестерола при хора и повечето други бозайници. Сравнително неизследвана област е функционалната хетерогенност на чернодробния GI метаболизъм. Очевидно не всички хепатоцити имат същия принос за различни аспекти на метаболизма на мастните киселини. Като се има предвид разпределението на ключовите синтетични ензими в хепатоцитите, както и тяхната концентрация и функционална активност, може да се заключи, че клетките около централната чернодробна вена са по-отговорни за синтеза на първични мастни киселини. Обратно, мастните киселини, които се връщат от червата към черния дроб по време на тяхната ентерохепатална циркулация, се улавят и транспортират главно от перицентрални хепатоцити, които обграждат порталните триади, където порталната кръв влиза в черния дроб [8]. Физиологичното значение на тази метаболична зональност, ако има такова, все още не е установено.
Физическите характеристики на мастните киселини като мощни детергенти, които им позволяват да образуват мицели, също предопределят определен риск за клетките - възможността за увреждане на клетъчните мембрани, до голяма степен състоящи се от липиди. Така, във високи концентрации на FA, които са вътре в хепатоцита, могат да имат цитотоксичен ефект. По-специално, хепатоцитите и холангиоцитите са застрашени в условията на увредена жлъчна формация или стагнация на жлъчката в дукталната система (интрахепатална холестаза), което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на мастни киселини. Очевидно е, че контролът е необходим за поддържане на физиологичното ниво на ентерохепатална циркулация, както и скоростта на синтез на FA в хепатоцитите.
През 1999 г. започва нова ера на LCD изследванията - те са идентифицирани като естествени лиганди на фарнезоидния LCD рецептор / ядрен рецептор (FXR / BAR или NR1H4). Много скорошни проучвания дадоха убедителни доказателства, че активирането на FXR LCD играе важна роля за поддържането на метаболичната хомеостаза [9–11]. Очевидно, активираният GC мембрана G протеинов протеинов рецепторен комплекс (GPCR) и TGR5 (известен също като Gpbar-1, G G протеинов рецептор GF) играят роля в стимулирането на енергийния метаболизъм, защитата на черния дроб и чревните клетки от възпаление и стеатоза и повишаване на чувствителността към инсулин [12]. Друг наскоро идентифициран GPCR, рецептор на сфингозин-1-фосфат 2 (S1P2), може също да играе важна роля в регулирането на липидния метаболизъм [13].

Регулиране на синтеза на жлъчни киселини чрез обратна връзка

Ефект от храненето и гладуването върху синтеза на жлъчната киселина

Ефекти на жлъчните киселини върху ядрените рецептори

10 цмол / л), след това LCA, DCA и СА, докато хидрофилните LC UDCA и МСА практически не активират FXR. LCA и неговият 3-кето-LCA метаболит са най-ефективните LC лиганди за VDR и PXR (EC50 =

100 nmol / 1). PXR е силно експресиран в черния дроб и червата и играе по-важна роля в детоксификацията на FA, лекарства и токсични съединения, активирайки P450 ензимите, които метаболизират ензими от фаза I, конюгация фаза II и транспортери на фаза III съединения [33].
В крайната илеална област конюгираните ФА се реабсорбират от апикално натриево-зависимия транспортер на ФА (АСБТ), разположен на апикалната мембрана на ентероцитите. Вътре в ентероцитите, FA се свързва с протеина, който свързва FA, който е индуциран от FXR [34]. FAs се въвеждат в порталната циркулация чрез димера на органичния разтворим α и β транспортер (OSTa / β), разположен в базилатералната мембрана на ентероцитите [35]. OSTα / β, очевидно, е основният транспортер на мастни киселини от червата. OSTα / β също действа като вторичен конвейер за FA в синусоидалната мембрана. FXR индуцира транскрипцията на OSTa / p гена. FAs влизат през порталната кръв в хепатоцити, където синусоиден Na + зависим таурохолатен котранспортен пептид (NTCP) улавя FA в хепатоцити. FXR инхибира транскрипцията на NTCP гена [36]. По този начин, FXR играе решаваща роля в ентерохепаталната циркулация на FA чрез регулиране на синтеза на FA, секрецията на FA, реабсорбцията и секрецията на FA в червата и влизането на FA в хепатоцитите. Дефектната регулация на тези FXR целеви гени влошава ентерохепатичната циркулация на FA и допринася за холестатичните чернодробни заболявания [37]. FXR, PXR и конститутивният рецептор на Androstan (CAR) могат да играят допълнителна роля в детоксикирането на холестерола и защитата срещу холестаза [38].

заключение

литература

Подобни статии в списанието за рак на гърдата

Статии по същата тема

Статията е посветена на употребата на урсодезоксихолова киселина в профилактиката и лечението.

Статията е посветена на връзката на състоянието на чревната микробиота с човешките заболявания. Rassm.

Жлъчни киселини

Жлъчните киселини са основният компонент на жлъчката, те представляват около 60% от органичните съединения на жлъчката. Жлъчните киселини играят водеща роля в стабилизирането на физико-колоидните свойства на жлъчката. Те участват в много физиологични процеси, нарушението на които допринася за образуването на широк спектър от хепатобилиарни и чревни патологии. Въпреки факта, че жлъчните киселини имат подобна химическа структура, те не само имат различни физични свойства, но и се различават значително по биологичните си характеристики.

Основното предназначение на жлъчните киселини е добре известно - участие в храносмилането и абсорбцията на мазнини. Въпреки това, тяхната физиологична роля в организма е много по-широка, например генетично определени нарушения на техния синтез, биотрансформация и / или транспорт могат да доведат до тежка фатална патология или да предизвикат чернодробна трансплантация. Трябва да се отбележи, че напредъкът в изследването на етиологията и патогенезата на редица заболявания на хепато-билиарната система, при които е доказана ролята на нарушения метаболизъм на жлъчните киселини, даде сериозен тласък на производството на лекарства, които засягат различни части на патологичния процес.

В медицинската литература термините "жлъчни киселини" и "соли на жлъчни киселини" се използват като синоними, въпреки че като се вземе предвид тяхната химична структура, името "сол на жлъчните киселини" е по-точно.

По химична природа, жлъчните киселини се получават от хода на новата киселина (Фиг. 3.5) и имат подобна структура, като ги отличават по броя и местоположението на хидроксилните групи.

Човешката жлъчка съдържа предимно холосна (3,7,12-жироксихоланова), дезоксихолична (3,12-деоксихоланова) и хонодезоксихолова (3,7-дезоксихоланова) киселини (фиг. 3.6). Всички хидроксилни групи имат а-конфигурация и затова са отбелязани с пунктирана линия.

В допълнение, човешката жлъчка съдържа малки количества лигохолична (3α-оксихоланова) киселина, както и алохолидна и уреодезоксихолова киселина, стереоизомерите на холовата и хонодезоксихолиновата киселина.

Жлъчните киселини, както и жлъчните лецитини и холестерола, са амфифилни съединения. Следователно, на повърхността между две среди (вода / въздух, вода / липид, вода / въглеводород), тяхната хидрофилна част от молекулата ще бъде насочена към водната среда и липофилната част на молекулата ще бъде превърната в липидна среда. На тази основа, те се разделят на хидрофобни (липофилни) жлъчни киселини и хидрофилни жлъчни киселини. Първата група включва холодна, дезоксихолична и литохолична, а втората група включва урсодеоксихолична (UDCA) и chenodeoxycholic (CDCA).

Хидрофобният ФА причинява важни храносмилателни ефекти (емулгиране на мазнини, стимулиране на панкреатична липаза, образуване на мицели с мастни киселини и др.), Стимулира производството на холестерол и фосфолипиди в жлъчката, намалява синтеза на α-интерферон от хепатоцитите и също така има ясно изразено детергентно свойство. Хидрофилните ФА също осигуряват храносмилателен ефект, но намаляват абсорбцията на холестерола в червата, неговия синтез в хепатоцитите и навлизането в жлъчката, намаляват детергентното действие на хидрофобните ФА, стимулират производството на α-интерферон от хепатоцитите.

Жлъчните киселини, синтезирани от холестерола в черния дроб, са първични. Вторични ФА се образуват от първични жлъчни киселини под въздействието на чревни бактерии. Третични жлъчни киселини - резултат от модифициране на вторичната GI чревна микрофлора или хепатоцити (Фиг. 3.7). Общото съдържание на мастни киселини: chenodeoxycholic - 35%, cholic - 35%, дезоксихоличен - 25%, уреодезоксихолен - 4%, литохоличен - 1%.

Жлъчните киселини са крайният продукт на метаболизма на холестерола в хепатоцитите. Биосинтезата на жлъчните киселини е един от важните начини за премахване на холестерола от организма. ФА се синтезират от неестерифициран холестерол в гладкия ендоплазмен ретикулум на хепатоцитите (фиг. 3.8) в резултат на ензимни трансформации с окисление и скъсяване на неговата странична верига. Цитохром Р450 на гладката хепатоцитна ендоплазмена ретикулум, мембранен ензим, катализиращ монооксигеназни реакции, участва във всички окислителни реакции.

Решаващата реакция в биосинтеза на FA е окислението на XC до 7α-позиция, което се случва в гладката ендоплазмена ретикулум на хепатоцита с участието на холестерол-7α-хидроксиаза и цитохром Р450 (CYP7A1). В хода на тази реакция, плоската XC молекула се трансформира в L-образна. което го прави устойчив на утаяване с калций. Окислява се до жлъчни киселини и по този начин екскретира до 80% от общия пул XC.

Ограничава синтеза на жлъчни киселини 7α-хидроксилиране на холестерол-7α-хидроксилаза в микрозоми. Активността на този ензим се регулира от количеството на обратната връзка, абсорбирана в тънките черва на FA.

Генът на CYP7A1, кодиращ синтеза на 7а-редуктаза, се намира на хромозома 8. Генната експресия се регулира от много фактори, но основната от тях е FA. Екзогенното прилагане на FA е придружено от намаляване на синтеза на FA с 50%, а прекъсването на EGC е увеличаване на техния биосинтез. В етапа на синтеза на жлъчните киселини в черния дроб, FA, особено хидрофобната, активно потискат транскрипцията на CYP7A 1 гена, но механизмите на този процес остават неясни за дълго време. Откриването на рецептора на фарнезил X (farnesoid X рецептор, FXR), ядрен хепатоцитен рецептор, който се активира само от FA. някои от тези механизми.

Ензимният 7а-хидроксил-холестерол е първата стъпка към превръщането му в FA. Следващите етапи на биосинтеза на FAs се състоят в прехвърлянето на двойни връзки в стероидното ядро ​​в различни позиции, в резултат на което синтезът се разклонява в посока на холовата или хенодезоксихолова киселина. Ензимната киселина се синтезира чрез ензимно 12а-хидроксилиране на холестерола с помощта на 12а-гмроксилаза, намираща се в ендоплазмения ретикулум. Когато ензимните реакции върху стероидните ядра завършват, две хидроксилни групи са предшестващи за ценодезоксихолова киселина, а три хидроксилни групи са предшественици на кухата киселина (Фиг. 3.9).

Съществуват и алтернативни начини за синтез на LC, използващи други ензими, но те играят по-малко важна роля. И така Активността на стерол-27-хидроксилаза, която транспортира хидроксилна група до позиция 27 (CYP27A1) в молекула холестерол, се увеличава пропорционално на активността на холестерол-7а-хидроклазма и също се променя в зависимост от вида на обратната връзка в зависимост от количеството на жлъчните киселини, абсорбирани от хепатоцита. Тази реакция обаче е по-слабо изразена в сравнение с промяната в активността на холестерол-7а-хидроксилазата. Докато дневният ритъм на активността на stsrol-27-хидроксилазата и холестер-7а-хидроксилазата варира по-пропорционално.

В клетките на човешкия черен дроб се синтезират холидна и хонодезоксихолинова киселини, които се наричат ​​първични. Съотношението на холодна и хенодеоксихолова киселини е 1: 1.

Дневната продукция на първични жлъчни киселини, според различни източници, варира от 300 до 1000 mg.

При физиологични условия свободната ФА почти не се среща и се секретира главно под формата на конюгати с глицин и таурин. Конюгати на жлъчни киселини с аминокиселини са по-полярни съединения, отколкото свободните FA, което им позволява по-лесно да се сегрегират през хепатоцитната мембрана. В допълнение, конюгираните FA имат по-ниска критична концентрация на образуване на мицели. Конюгирането на свободни жлъчни киселини се извършва с помощта на лизозомния хепатоцитен ензим N-ацетилтрансфераза. Реакцията протича в два етапа с участието на АТР и в присъствието на магнезиеви йони. Съотношението на глицинови и тауринови конюгати на жлъчни киселини е 3: 1. Физиологичното значение на конюгираните жлъчни киселини се състои и в това, че според последните данни те могат да повлияят на процесите на обновяване на клетките. ФА са частично екскретирани под формата на други конюгати - във връзка с глутуроновата киселина и под формата на сулфатни форми (за патология). Сулфатирането и глюкуронирането на жлъчните киселини води до намаляване на техните токсични свойства и спомага за екскрецията с изпражненията и урината. При пациенти с холестаза често се увеличава концентрацията на сулфатирани и глюкозо-конюгирани жлъчни киселини.

Премахването на жлъчните киселини в жлъчните капиляри става с помощта на два транспортни протеина (виж фиг. 3.8):

• носител, наречен протеин с многорезистентна резистентност (MRP, MDRP), който носи двувалентни, глюкуронирани или сулфатирани конюгати на жлъчна киселина;

• носител, определен като помпа за изтегляне на жлъчна киселина (BFIC) (изходна помпа за жлъчна сол, BSEP, кодирана от гена ABCB11), която пренася моновалентни ФА (например таурохлорна киселина).

Синтезът на ФА е стабилен физиологичен процес, генетичните дефекти в синтеза на жлъчните киселини са доста редки и съставляват приблизително 1-2% от холестатичните лезии при деца.

Последните проучвания показват, че определена част от холестатичните лезии на черния дроб при възрастни също може да бъде свързана с наследствен дефект в биосинтеза на FA. Дефекти в синтеза на ензими, които променят холестерола както в класическия (холестерол 7α-хидроксилаза, CYP7A1), така и в алтернативните пътища (оксистерол 7α-хидроксилаза, CYP7B1), 3β-хидрокси-С27-стероид дехидрогеназа / изомераза, δ-4-3- оксстероид 5β-редуктаза и др.). Ранната диагностика е важна за пациенти, които са починали, тъй като някои от тях могат да бъдат успешно лекувани с диета, допълнена с жлъчни киселини. В този случай се постига двоен ефект: първо, липсващите първични КТ се заменят; второ, синтезът на жлъчните киселини се регулира съгласно принципа на обратната връзка, в резултат на което се намалява производството на токсични междинни метаболити от хепатоцитите.

Различни хормони и екзогенни вещества могат да попречат на синтеза на FA. Например, инсулинът влияе върху синтеза на редица ензими, като CYP7A1 и CYP27A1, а тироидният хормон причинява генна транскрипция SUR7A1 при плъхове, въпреки че ефектът на тироидните хормони върху регулирането на CYP7A1 при хора е все още спорен.

Последните проучвания са установили ефекта на различни лекарства върху синтеза на жлъчни киселини: фенобарбитал, действащ през ядрения рецептор (CAR) и рифаминит чрез X-рецептора (PXR), които потискат транскрипцията на CYP7A1. В допълнение, беше установено, че активността на CYP7A1 е подложена на дневни флуктуации и е свързана с ядрения рецептор за хепатоцита HNF-4α. Синхронно с активността на CYP7A1, нивата на FGF-19 (фибробластен растежен фактор) също се променят.

Жлъчните киселини влияят върху процеса на образуване на жлъчката. В същото време се изолират киселинно-зависими и киселинно независими жлъчни фракции. Образуването на жлъчката, в зависимост от секрецията на жлъчната киселина, се свързва с броя на осмотично активните жлъчни киселини в жлъчния канал. Обемът на жлъчката, произведен в този процес, е линейно зависим от концентрацията на жлъчните киселини и се дължи на техния осмотичен ефект. Образуването на жлъчката, която не зависи от жлъчните киселини, се свързва с осмотичното влияние на други вещества (бикарбонати, транспорт на натриеви йони). Съществува определена връзка между тези два процеса на жлъчно образуване.

На апикалната мембрана на холангиоцит във висока концентрация бе идентифициран протеин, който получи съкратеното наименование CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulation Regulator Regulator) в чуждестранна литература. CFTR е мембранен протеин с полифункционалност, включващ регулаторен ефект върху хлорните канали и секрецията на бикарбонати от холангоцити. Чрез тези механизми жлъчните киселини като сигнални молекули влияят на секрецията на бикарбонат.

Загубата на способността на CFTR протеина да влияе на функцията на хлорните канали причинява жлъчката да стане вискозна, развива хепатоцелуларен и тубуларен холестаза, което води до цяла поредица от патологични реакции: забавени хепатотоксични жлъчни киселини, производство на възпалителни медиатори, цитокини и свободни радикали, повишена липидна пероксидация и увреждане на клетъчните мембрани, потока на жлъчката в кръвта и тъканите и намаляване на количеството или дори отсъствието на жлъчката в червата.

Глюкагон и секретин имат ефект върху холерните процеси. Механизмът на действие на глюкагон се дължи на неговото свързване към специфични хепатоцитни глюкагонови рецептори и секретин към холангиоцитни рецептори. И двата хормона водят до повишаване на активността на аденилат циклаза, медиирана от G-протеин и повишаване на вътреклетъчното ниво на сАМР и активиране на cAMP-зависимите секреторни механизми на Cl- и HCO3. В резултат на това настъпва секреция на бикарбонат и се увеличава холерезисът.

След жлъчните киселини се освобождават електролити и вода. Има два възможни начина за транспортиране: транс-клетъчни и почти клетъчни. Смята се, че основният е извънклетъчният път през така наречените тесни контакти.

Предполага се, че водата и електролитите от извънклетъчното пространство преминават през тесни контакти в жлъчните капиляри, а селективността на екскрецията се дължи на наличието на отрицателен заряд на мястото на стегнат контакт, което е бариера за рефлукса на веществата от жлъчния капиляр в синусоидалното пространство. Жлъчните пътища могат също да произвеждат течност, богата на бикарбонати и хлориди. Този процес се регулира главно от секретин и отчасти от други стомашно-чревни хормони. LCD в състава на жлъчката през интра - и екстрахепаталните канали влизат в жлъчния мехур, където основната им част, която при необходимост навлиза в червата.

При жлъчна недостатъчност, съпътстваща повечето заболявания на хепатобилиарната система, синтезът на ГИ е нарушен. Например, при чернодробна цироза се наблюдава намалено образуване на холева киселина. Тъй като бактериалното 7α-дехидроксилиране на холовата киселина до деоксиеновата при цироза на черния дроб също е нарушено, също е отбелязано намаляване на количеството дезоксихолинова киселина. Въпреки че при цироза на черния дроб, биосинтезата на chenodeoxycholic киселина продължава без увреждане, общото ниво на FA поради намаляване на синтеза на холовата киселина се намалява с около половината.

Намаляването на общото количество мастни киселини е съпроводено с намаляване на концентрацията им в тънките черва, което води до лошо храносмилане. Хроничната жлъчна недостатъчност се проявява с различни клинични симптоми. Така, нарушената резорбция на мастноразтворими витамини може да бъде придружена от нощна слепота (дефицит на витамин А), остеопороза или остеомалация (дефицит на витамин D), нарушение на кръвосъсирването (дефицит на витамин К), стеаторея и други симптоми.

Когато ядете жлъчката навлиза в червата. Основната физиологична стойност на ФА се състои в емулгиране на мазнини чрез намаляване на повърхностното напрежение, като по този начин се увеличава площта за действие на липаза. Като повърхностно активни вещества, жлъчните киселини в присъствието на свободни мастни киселини и моноглицериди се адсорбират на повърхността на мастните капчици и образуват най-тънкия филм, който предотвратява сливането на най-малките капчици мазнини и са по-големи. Жлъчните киселини ускоряват липолизата и повишават абсорбцията на мастни киселини и моноглицериди в тънките черва, където под влиянието на липази и с участието на соли на LCD се образува най-малката емулсия под формата на липоидно-билиарни комплекси. Тези комплекси се абсорбират активно от ентероцити, в цитоплазмата, от която те се дезинтегрират, докато мастните киселини и моноглицеридите остават в ентероцита, а ФА в резултат на техния активен транспорт от клетката се връща в чревния лумен и отново участва в катаболизма и абсорбцията на мазнини. Тази система осигурява многократно и ефективно използване на LCD дисплея.

Тънките черва се включват в поддържането на хомеостаза на жлъчните киселини. Създадена. че фибробластният растежен фактор 15 (FGF-15), ентероцитен секретиран протеин, в черния дроб може да потисне експресията на гена, кодиращ холестерол-7а-хидроксилаза (CYP7A1, който ограничава синтеза на жлъчни киселини по класическия път. Експресия на FGF-15 в чревния тракт се стимулира жлъчната киселина чрез FXR ядрен рецептор: Експериментът показа, че при мишки с дефицит на FGF-15, активността на холестерол-7а-хидроксилазата и фекалната екскреция на жлъчните киселини се повишава.

В допълнение, ФА активират панкреатичната липаза, следователно те насърчават хидролизата и абсорбцията на продуктите на храносмилането, улесняват абсорбцията на мастноразтворими витамини А, D, Е, К и също повишават чревната мотилитет. При обструктивна жълтеница, когато ФА не влиза в червата или когато се изгуби през външната фистула, повече от половината от екзогенната мазнина се губи с изпражненията, т.е. не се абсорбира.

Предвид факта, че процесът на жлъчно образуване е непрекъснат, през нощта на деня почти целият пул от ФА (около 4 g) е в жлъчния мехур. В същото време, за нормално храносмилане през деня, човек се нуждае от 20-30 g жлъчни киселини. Това се осигурява от ентерохепаталната циркулация (EHC) на жлъчните киселини, чиято същност е следната: жлъчните киселини, синтезирани в хепатоцитите, през системата на жлъчните пътища влизат в дванадесетопръстника, където активно участват в процесите на метаболизъм и абсорбция на мазнини. По-голямата част от ФА се абсорбира предимно в дисталната тънко черво в кръвта и през системата на порталната вена отново се доставя в черния дроб, където се реабсорбира от хепатоцитите и се секретира отново с жлъчката, завършвайки с ентерохепатална циркулация (Фигура 3.10). В зависимост от естеството и количеството на приетата храна, броят на ентерохепаталните цикли през деня може да достигне 5-10. При запушване на жлъчните киселини на жлъчните пътища на жлъчните пътища.

При нормални условия 90-95% от LCD дисплея се подлага на обратна всмукване. Реабсорбцията става чрез пасивна и активна абсорбция в илеума, както и чрез пасивно всмукване в дебелото черво. В същото време илеоцекалният клапан и скоростта на перисталтиката на тънките черва регулират скоростта на развитие на химуса, което в крайна сметка засяга реабсорбцията на LCD ентероцитите и техния катаболизъм чрез бактериална микрофлора.

През последните години е доказана важната роля на EGC на жлъчните киселини и холестерола в билиарната литогенеза. В същото време, микрофлората на червата е от особено значение при нарушаването на EHC на жлъчните киселини. В случая на необезпокояваната EHS на жлъчните киселини, само малка част от тях (около 5-10%) се губят с фекалии, което се попълва с нов синтез.

Така, ентерохепаталната циркулация на FA е важна за осигуряване на нормално храносмилане и само относително малка загуба на фекалии се компенсира чрез допълнителен синтез (приблизително 300-600 mg).

Повишените загуби на ФА се компенсират чрез засилен синтез в хепатоцитите, но максималното ниво на синтез не може да надвишава 5 g / ден, което може да е недостатъчно, ако има забележимо нарушение на реабсорбцията на ФА в червата. При патология на илеума или при неговата резекция абсорбцията на ФА може да бъде значително намалена, което се определя от значително увеличаване на техния брой в изпражненията. Намаляването на концентрацията на мастни киселини в чревния лумен е съпроводено с нарушение на абсорбцията на мазнини. Подобни нарушения в ентерохепаталната циркулация на ФА се случват, когато се използват така наречените химични съединения на холат (хелат), като например, холестирамия. Антиацидите, които не могат да се абсорбират, също оказват влияние върху ентерохепаталната циркулация на FA (фиг. 3.11).

Приблизително 10-20% от мастните киселини преминават през илеоцекалния клапан и влизат в дебелото черво, където се метаболизират от ензимите на анаеробната чревна микрофлора. Тези процеси са важни за пълноценната ентерохепатална циркулация на GI, тъй като конюгираните GCs се абсорбират слабо от чревната лигавица.

Конюгатите на холезната и хонодезоксихолова киселина са частично деконюгирани (аминокиселините таурин и глицинът се разцепват) и дехидроксидират. което води до образуването на вторични жлъчни киселини. Чревната микрофлора с помощта на своите ензими може да образува 15-20 вторични жлъчни киселини. Дихидроксилирана дезоксихолинова киселина се образува от трихидроксилирана холова киселина, а монохидроксилирана литохолова киселина се образува от дихидроксилирана chenodeoxycholic киселина.

Деконъюгирането позволява на LC отново да влезе в ентерохепаталната циркулация през порталната система, откъдето се връщат в черния дроб и се конюгират отново. Антибиотиците, подтискащи чревната микрофлора, водят до инхибиране на ентерохепаталния кръвообращение не само на FA, но също и на други метаболити, отделяни от черния дроб и участващи в ентерохепаталната циркулация, повишавайки фекалната им екскреция и намалявайки кръвните нива. Например, нивото на кръвта и полуживотът на естрогена, съдържащи се в контрацептиви, намаляват, докато приемате антибиотици.

Литохоловата киселина е най-токсичната, абсорбира се по-бавно в сравнение с дезоксихоловата киселина. При забавяне преминаването на чревното съдържание се увеличава количеството на абсорбираната литохолинова киселина. Биотрансформацията на ФА с помощта на микробни ензими е важна за организма-гостоприемник, тъй като позволява те да се реабсорбират в дебелото черво вместо с екскрецията с фекалиите. При здрав човек около 90% от фекалните фекалии са вторични жлъчни киселини. Вторичните ФА увеличават секрецията на натрий и вода в дебелото черво и могат да участват в развитието на хологенна диария.

По този начин, ефективността на ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини е доста висока и достига 90-95%, а тяхната малка загуба с изпражненията се попълва лесно от здрав черен дроб, осигурявайки общ пул от жлъчни киселини на постоянно ниво.

При възпалителни заболявания на тънките черва, особено когато патологичният процес е локализиран в крайния участък или по време на резекция на тази секция, се развива дефицит: FA. Последиците от липсата на ФА водят до образуването на холестеролови камъни, диария и стеаторея, нарушена абсорбция на мастноразтворими витамини, образуването на камъни в бъбреците (оксалати).

В допълнение към известните механизми на действие на ФА, е установено участието им в много други процеси в организма. LCD дисплеите улесняват усвояването на калция в червата. В допълнение, те имат бактерицидно свойство, което предотвратява прекомерния бактериален растеж в тънките черва. През последното десетилетие, белязано от откриването на ядрени рецептори, като фарнезоиден X-rceeptor (FXR) и, по-скоро, TGR-5 мембранния рецептор, протеин със специфични свойства, които могат да взаимодействат с ФА, ролята на последната като сигнални молекули с важни паракринни и ендокринни функции е станала очевидна., Установен е ефектът на ФА върху метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза: жлъчните киселини, идващи от червата в системното кръвообращение, повишават термогенезата. TCR-5. свързващ LCD, намерен в кафява мастна тъкан. В преадипоцитите ФА могат не само да променят метаболизма, но и да допринесат за тяхната диференциация в зрели мастни клетки. Литохолните и таурохлорните киселини са най-мощните активатори на дейодиназа-2 в кафява мастна тъкан - ензимът, отговорен за превръщането на Т1 в по-активна Т3.

Независимо от ефекта на FA върху собствения им синтез в черния дроб и EGC, те са включени в спусъчния механизъм на адаптивния отговор на холестаза и други чернодробни увреждания. Накрая, тяхната роля в контролирането на общия метаболизъм, свързан с енергията, включително метаболизма на глюкозата в черния дроб, е установена.

Благодарение на активния (използващ натрий-зависим транспортер на жлъчна киселина SLC10A2) и пасивно всмукване в червата, повечето жлъчни киселини навлизат в порталната вена и влизат в черния дроб, където почти напълно (99%) се абсорбират от хепатоцитите. Само незначително количество жлъчни киселини (1%) навлиза в периферната кръв. Концентрацията на мастни киселини в порталната вена е 800 µg / l, t.s. около 6 пъти по-висока, отколкото в периферната кръв. След хранене, концентрацията на мастни киселини в системата на порталната вена нараства от 2 до 6 пъти. При патология на черния дроб, когато способността на хепатоцитите да абсорбират FA намалява, последната може да циркулира в кръвта във високи концентрации. В тази връзка, определянето на концентрацията на FA е важно, тъй като то може да бъде ранен и специфичен маркер за чернодробно заболяване.

Потокът от мастни киселини от системата на порталната вена се дължи на зависимата от натрий и натрий независима транспортна система, разположена върху синусоидалната (базалатерална) мембрана на хепатоцита. Високата специфичност на транспортните системи осигурява активно "изпомпване" на мастните киселини от синусоидите в хепатоцитите и причинява ниското им ниво в кръвта и плазмата като цяло, което обикновено е под 10 mmol / l при здрави хора. Броят на извлечените жлъчни киселини при първото им преминаване е 50-90%, в зависимост от структурата на жлъчната киселина. В същото време, максималната скорост на абсорбция от черния дроб на FA е по-голяма от транспортната максимална екскреция.

Конюгираните ФА проникват в хепатоцитите с участието на натрий-зависим транс-мембранен котранспортер (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, таурохолатен транспортен протеин - SLC1A1), и peconjugated - главно с участието на органичен анионен транспортер (OAN), който е органичен анионен транспортер (OATP). А). Тези транспортери правят възможно преместването на ФА от кръвта в хепатоцита срещу висок градиент на концентрация и електрически потенциал.

В хепатоцитите, FA се свързва с транспортните системи и се доставя до апикалната мембрана в рамките на 1-2 минути. Вътреклетъчно движение на ново синтезирани и абсорбирани от хепатоцити FA. както е отбелязано по-горе, се извършва с две транспортни системи. В лумена на жлъчния капиляр секрециите се секретират с участието на АТР-зависимия механизъм, конвейерът - помпата на жлъчните киселини - виж фиг. 3.8.

Последните проучвания показват, че липидният транспорт, включително жлъчните киселини, се извършва с помощта на LAN транспортери - семейства, чиито структурни характеристики им позволяват да се свързват с протеини и липиди на клетъчната мембрана (SYN: ATF-свързващи касетъчни транспортери, MDRP, MRP). Тези транспортери, комбинирани в така наречената LTTP-зависима касета (ABC - АТР-свързваща касета), осигуряват активен транспорт и други компоненти на жлъчката: холестерол - ABCG5 / G8; жлъчни киселини - ABCB11; фосфолипиди - ABCB4 (виж фиг. 3.2).

Жлъчните киселини като амфифилни съединения във водна среда не могат да съществуват в мономолекулна форма и образуват мицеларни или ламелни структури. Включването на липидни молекули в мицели на жлъчната киселина и образуването на смесени мицели е основната форма на взаимодействие на жлъчните киселини и липидите в жлъчката. Когато се образуват смесени мицели, неразтворимите във вода хидрофобни части на молекулите се въвеждат във вътрешната хидрофобна кухина на мицела. Чрез образуване на смесени мицели, жлъчните киселини заедно с лецитин осигуряват разтваряне на холестерола.

Трябва да се отбележи, че жлъчните киселини, образуващи прости мицели, са способни да разтворят само малка част от холестерола в тях, но с образуването на сложни мицели с лецитин, тази способност се увеличава значително.

Така, в отсъствието на лецитин, около 97 молекули жлъчни киселини са необходими за разтваряне на 3 молекули на холестерола. Ако лецитин присъства в мицели, количеството на разтворен холестерол се увеличава пропорционално, така че това се извършва само до определена граница. Максималното разтваряне на холестерола се постига при съотношение между 10 молекули холестерол, 60 молекули жлъчни киселини и 30 молекули лецитин, което е индикатор за границата на насищане на жлъчката с холестерол.

Още в средата на 80-те години на миналия век е установено, че значителна част от холестерола се разтваря и се транспортира във фосфолипидните мехурчета (везикули), съдържащи се в жлъчката, а не в мицели. С намаляване на жлъчния ток, в зависимост от секрецията на жлъчна киселина (например, на празен стомах), се наблюдава повишаване на холестеролния транспорт, медиирано от система от фосфолипидни везикули, дължащи се на мицеларен транспорт, обратното съотношение се наблюдава с увеличаване на жлъчната концентрация на жлъчните киселини.

Наличието на фосфолипидни везикули може да обясни феномена на относително дългосрочната стабилност на холестерола, разтворен в неговия пренаситен разтвор. В същото време, в концентрираните, пренаситени холестерол, жлъчните фосфолипидни везикули съдържат повишена концентрация на холестерол; тези разтвори са по-малко стабилни и по-податливи на нуклеация, отколкото разредените жлъчни разтвори, съдържащи фосфолипидни везикули с ниска концентрация на холестерол. Стабилността на фосфолипидните везикули също намалява с увеличаване на съотношението на жлъчните жлъчни киселини / фосфолипиди и в присъствието на йонизиран калций в разтвора. Агрегирането на фосфолипидни везикули от жлъчката може да бъде ключово явление в процеса на нуклеация на холестерола.

Смес от жлъчни киселини, лецитин и холестерол при определени съотношения на молекули е способна да образува ламеларни течно-кристални структури. Делът на смесените мицели и жлъчните везикули зависи от концентрацията и състава на жлъчните киселини.

Работата на основните компоненти на жлъчните транспортьори се регулира според принципа на отрицателната обратна връзка и с увеличаване на концентрацията на жлъчните киселини в каналите, тяхното отделяне от хепатоцитите забавя или спира.

За да се изравни осмотичното равновесие и да се постигне електронеутралност, водата и електролитите се освобождават в жлъчния канал след FA. В същото време, както е споменато по-горе, FA засяга киселинно-зависимата фракция на жлъчката. Транспортирането на лецитин и холестерол до не-транспорт на билирубин е свързано с екскрецията на мастни киселини в жлъчния канал.

Заболяванията на черния дроб могат да доведат до нарушен синтез, конюгация и екскреция на ФА, както и до абсорбцията им от системата на порталната вена.

Поради амфифилни характеристики, ФА могат да се държат като детергенти, които в много случаи причиняват щети по време на натрупването им в черния дроб и други органи. Хидрофобните свойства на жлъчните киселини и свързаната с тях токсичност се увеличават в следния ред: холова киселина → урсодезоксихолова киселина → cенодеоксихолова киселина → дезоксихолинова киселина → литохолинова киселина. Тази връзка между хидрофобността и токсичността на жлъчните киселини се дължи на факта, че хидрофобните киселини са липофилни, което им позволява да проникнат в липидните слоеве, включително клетъчните мембрани и митохондриалните мембрани, за да предизвикат нарушаване на техните функции и смърт. Наличието на транспортни системи позволява на течнокристалния дисплей бързо да напусне хепатоцитите и да избегне увреждането му.

При холестаза настъпва увреждане на черния дроб и жлъчните пътища директно хидрофобен GI. Обаче, в някои случаи, това също се случва, когато транспортът на друг компонент на жлъчката, фосфатидилхолин, е нарушен. Така, в холестаза, известен като тип PF1C 3 (Progressive фамилна интрахепатална cholcstasis, прогресивна фамилна чернодробна холестаза - PSVPH) се дължи на дефект в MDR3 (ген символ AVSV4) разгражда транслокация на фосфолипиди, главно фосфатидилхолин, от вътрешната към външната мембрана лист kapalikulyarnoy. Недостигът на жлъчен фосфатидилхолин, който има буферни свойства и е "партньор" на жлъчните киселини, води до разрушаване на ГИ от апикалните мембрани на хепатоцитите и епитела на жлъчните пътища и. в резултат на това се увеличава активността на GGTP в кръвта. По правило в продължение на няколко години (средно 5 години) се образува цироза на черния дроб.

Повишена вътреклетъчна концентрация на FA, подобна на холестазата. може да бъде свързан с оксидативен стрес и апоптоза и е наблюдаван както при възрастни, така и при фетален черен дроб. Трябва да се отбележи, че FA може да предизвика аноптоза по два начина, както чрез директно активиране на Fas рецепторите, така и чрез окислително увреждане, което провокира митохондриална дисфункция и в крайна сметка клетъчна смърт.

Накрая, съществува връзка между FA и клетъчната пролиферация. Някои видове мастни киселини модулират синтеза на ДНК по време на регенерация на черния дроб след частична xpathectomy при гризачи и заздравяването зависи от жлъчната киселина, сигнализираща чрез ядрения FXR рецептор. Има съобщения за тератогенни и канцерогенни ефекти на хидрофобни жлъчни киселини при рак на дебелото черво, хранопровод и дори извън стомашно-чревния тракт, а при мишки с дефицит на FXR се развиват спонтанно чернодробни тумори.

Малките данни за ролята на ФА в онкогенезата на жлъчните пътища са противоречиви, а резултатите от изследването зависят от много фактори: методи за получаване на жлъчката (назабилиарния дренаж, перкутанен траншепатален дренаж на жлъчните пътища, пункция на жлъчния мехур по време на операция и др.). методи за определяне на FA в жлъчката, селекция на пациенти. контролни групи и др. Според J.Y. Park et al., Общата концентрация на жлъчните киселини при рак на жлъчния мехур и жлъчните пътища е по-ниска в сравнение с контролата и се различава малко от тази при пациенти с холецистохоледокардия и холедохолитиаза, съдържанието на вторични ФА - дезоксихолични и литохолеични, “заподозрени” при канцерогенеза, е по-ниска в сравнение с контролата. Предполага се, че ниската концентрация на вторична ФА в жлъчката е свързана с обструкция на жлъчните пътища от тумор или камък и неспособността на първичната ФА да достигне до червата, за да се трансформира във вторична ФА. Въпреки това, нивото на вторичните ФП не се е увеличило дори и след отстраняването на механичното препятствие. В това отношение се появи информация, показваща, че комбинация от обструкция и възпаление в жлъчните пътища влияе на отделянето на LCD. В експеримент върху животни е показано, че лигирането на общия жлъчен канал намалява експресията на транспортера на жлъчната киселина и НВХК, а проинфламаторните цитокини изострят този процес. Обаче, не може да се изключи, че по-дълъг контакт на холангиоцити с токсична ФА поради обструкция на жлъчните пътища може да увеличи влиянието на други канцерогенни вещества.

Многобройни изследвания потвърждават, че при дуоденогастрална и гастроезофагиален рефлукс, съдържащ хидрофобен ФА, той има увреждащо действие върху лигавицата на стомаха и хранопровода. UDCA, която има хидрофилни свойства, има цитозащитен ефект. Въпреки това, според най-новите данни, гликоподобната дезоксихолинова киселина предизвиква цитопротективен ефект в хранопровода на Barrett, като намалява оксидативния стрес и инхибира цитопогенния ефект на хидрофобните жлъчни киселини.

Обобщавайки резултатите от последните проучвания, включително на молекулярно ниво, можем да заключим, че разбирането ни за функционалната роля на жлъчните киселини в човешкото тяло се е увеличило значително. В обобщение, те могат да бъдат представени по следния начин.

Елиминирането на холестерола от организма.

• насърчаване на транспорта на фосфолипиди;

• индуциране на липидна жлъчна секреция;

• насърчава митозата по време на регенерацията на черния дроб;

• от типа на отрицателната обратна връзка, те влияят на собствения си синтез чрез активиране на FXR рецепторите (жлъчните киселини са естествени лиганди за FXR), които инхибират транскрипцията на гена, отговорен за синтеза на холестерол-7α-хидроксилаза (CYP7A1) и по този начин имат потискащ ефект върху биосинтеза на жлъчните киселини. хепатоцитите.

• регулиране на чернодробния кръвен поток чрез активиране на TGR-5 мембранния рецептор.

Просветът на жлъчния канал:

• разтваряне и транспортиране на холестерол и органични аниони;

• разтваряне и транспортиране на катиони с тежки метали.

• стимулиране на секрецията на бикарбонат чрез CFTR и AE2;

• насърчаване на пролиферацията при билиарна обструкция.

Кухина на жлъчния мехур:

• разтваряне на липиди и катиони на тежки метали.

Епител на жлъчния мехур:

• модулиране на cAMP секрецията през G-рецептора, водещо до повишена активност на аденилат циклаза и повишаване на вътреклетъчното ниво на сАМР, което е придружено от повишаване на секрецията на бикарбонат;

• насърчава секрецията на муцин.

• разтваряне на мицеларни липиди;

• денатуриране на протеин, което води до ускорена протеолиза.

Илеум ентероцит:

• регулиране на генната експресия чрез активиране на ядрени рецептори;

• участие в хомеостазата на жлъчните киселини чрез освобождаване на FGF-15 от ентероцит - протеин, регулиращ биосинтезата на жлъчните киселини в черния дроб.

Илеумен епител:

• секреция на антимикробни фактори (чрез активиране на FXR).

Епител на дебелото черво:

• насърчава абсорбцията на течности при ниски концентрации на жлъчката;

• предизвиква секреция на течност в чревния лумен с висока концентрация на жлъчката.

Мускулна мембрана на дебелото черво:

• насърчава дефекацията, увеличава пропулсивната подвижност.

Кафява мастна тъкан

• да повлияе на термогенезиса чрез TGR-5.

Следователно, последните проучвания значително разшириха познанията ни за физиологичната роля на жлъчните киселини в организма и сега те вече не се ограничават до разбирането само на тяхното участие в процесите на храносмилането.

Натрупаните данни, показващи ефекта на LCD върху различните части на патологичните процеси в човешкото тяло, позволяват да се получат индикации за използване на LCD в клиниката. Литолитичният ефект на LC позволява да се използват за разтваряне на холестеролови жлъчни камъни (фиг. 3.12).

Първото, което се използва за разтваряне на камъни в жлъчката, е ченодезоксихолевата киселина. Под влиянието на CDHA се наблюдава ясно изразено намаляване на активността на HMG-CoA-редуктазата, която участва в синтеза на холестерол, попълване на мастни киселини и промяна в съотношението на жлъчните киселини и холестерола поради разпространението на HDCA в общия пул от жлъчни киселини. Тези механизми определят ефекта на HDCA при разтваряне на камъни в жлъчката, състоящ се главно от холестерол. Въпреки това, последващите наблюдения показват, че той причинява редица значими странични ефекти, което значително ограничава използването му за терапевтични цели. Сред тях най-често се наблюдава повишаване на активността на аниотрансферазите и диарията. Неблагоприятните фактори за HDCA включват намаляване на активността на холестерол-7а-хидроксилаза.

В тази връзка, понастоящем, UDCA (Ursosan) се използва главно при хепатобилиарна патология, клиничните ефекти от които в продължение на повече от 100 години са добре проучени и постоянно се допълват.

Основните ефекти на UDCA (Ursosan):

1. Хепатопротектор. Той предпазва чернодробните клетки от хепатотоксични фактори, като стабилизира структурата на хепатоцитната мембрана.

2. Цитопротективно. Защитава холангиоцитите и епителните клетки на лигавицата на хранопровода, стомаха от агресивни фактори, включително от емулгиращото действие на хидрофобни жлъчни киселини, дължащо се на включването на мембраните във фосфолипидния двуслой; регулира пропускливостта на митохондриалната мембрана, флуидността на хепатоцитните мембрани.

3. Антифибротични. Предотвратява развитието на чернодробна фиброза - намалява отделянето на цитохром С, алкалната фосфатаза и лактат дехидрогеназата, инхибира активността на звездните клетки и образува перизинусоидален колаген.

4. Имуномодулираща. Намалява автоимунните реакции срещу чернодробните клетки и жлъчните пътища и потиска автоимунното възпаление. Намалява експресията на хистосъвместими антигени: HLA-1 в хепатоцити и HLA-2 cholangiocytes, намалява чувствителни чернодробна тъкан цитотоксични Т лимфоцити намалява "Атака" имуноглобулини чернодробни клетки, намалява цитокини на производство provostsalitelnyh (IL-1, LL-6, IFN -y) и други.

5. Анти-холестатичен. Осигурява транскрипционно регулиране на канабилните транспортни протеини, подобрява везикуларния транспорт, премахва нарушаването на целостта на тубулите, като по този начин намалява сърбежа на кожата, подобрява биохимичните параметри и хистологичната картина на черния дроб.

6. Липидно понижаване. Той регулира метаболизма на холестерола чрез намаляване на абсорбцията на холестерола в червата, както и чрез намаляване на неговия синтез в черния дроб и екскреция в жлъчката.

7. Антиоксидант. Предотвратява оксидативното увреждане на чернодробните клетки и жлъчните пътища - блокира освобождаването на свободните радикали, инхибира окислението на липидния пероксид и др.

8. Противоапиптично действие. Потиска прекомерната апоптоза на чернодробните клетки и жлъчните пътища и стимулира апоптозата в лигавицата на дебелото черво и предотвратява развитието на колоректален рак.

9. Litolytic. Намалява литогенността на жлъчката поради образуването на течни кристали с молекули холестерол, предотвратява образуването и спомага за разтварянето на холестеролните камъни.