Патогенеза на рак на черния дроб

Всяка година в света са регистрирани повече от 626 хиляди нови случая на първични злокачествени чернодробни тумори, докато почти всички от тях са HCC, а 598 хиляди пациенти умират всяка година от рак на черния дроб. HCC е на трето място в структурата на смъртността от онкологични заболявания. Около 80% от случаите на НСС се срещат в развиващите се страни (страни от Югоизточна Азия и Африка), където разпространението на хроничен вирусен хепатит В е високо; 52% от всички HCC са регистрирани в Китай.

В Съединените щати, честотата на НСС нараства с 25% между 1993 и 1998 г., главно поради увеличаване на честотата на хронични вирусни хепатити В и С. Болестта преобладава сред мъжете: съотношението на мъжете и жените е 2,4: 1.

а) Патогенеза. Някои общи фактори, които играят роля в патогенезата на HCC, бяха обсъдени в глава 7. Четири специфични етиологични фактора също са свързани с развитието на HCC:
(1) хронична вирусна инфекция (HBV, HCV);
(2) хроничен алкохолизъм;
(3) безалкохолен стеатохепатит;
(4) замърсени хранителни продукти (предимно афлатоксини).

Важни предразполагащи фактори са тирозинемия, болести на натрупването на гликоген, наследствен хемохроматоза, безалкохолно мастно чернодробно заболяване и дефицит на агантитрипсин. Развитието на HCC се влияе от генетични, химични, хормонални и хранителни фактори, както и от възрастта и пола. Много рядка наследствена тирозинемия е заболяване, което дори при подходяща диета в 40% от случаите води до развитие на HCC.

Патогенезата на НСС е различна в популация с широко разпространение на хроничен хепатит В и висока честота на рак и в популация с ниска честота на рак, където преобладават други хронични чернодробни заболявания, като алкохолно чернодробно заболяване, безалкохолен стеатохепатит, хроничен вирусен хепатит С и хемохроматоза. В региони с високо разпространение на HBV инфекцията вече се появява при деца чрез вертикално предаване от инфектирана майка, което увеличава риска от HCC 200 пъти.

Освен това, при 50% от тези пациенти няма цироза на черния дроб, а ракът обикновено се развива между 20 и 40 години. На Запад, където вирусният хепатит В не е толкова чест, цирозата се открива в 75-90% от случаите на НСС и туморът обикновено се развива на фона на други хронични чернодробни заболявания. Така в западните страни предразполагащ фактор за развитието на HCC е цироза на черния дроб, но ролята му в развитието на HCC в ендемични области може да бъде различна. В Китай и Южна Африка, които са ендемични за вирусен хепатит В, популацията може да бъде изложена на афлатоксин, токсин, произвеждан от A. flavus, който заразява фъстъците и зърната.

Афлатоксинът е способен да ковалентно се свързва с ДНК на клетките и да предизвиква специфични р53 мутации в кодон 249.

Точният механизъм на канцерогенеза при НСС е неизвестен, но са установени неговите отделни точки. Повтарящите се цикли на клетъчна смърт и регенерация, както и при хроничен хепатит с различна етиология, са важен фактор в патогенезата на HCC. Смята се, че натрупването на мутации по време на постоянните цикли на клетъчното делене може да увреди механизмите на възстановяване на ДНК и в крайна сметка да доведе до трансформация на хепатоцитите.

Предракови промени (хепатоцитни дисплазии) се откриват чрез морфологично изследване. Прогресията в НСС може да е резултат от точкова мутация на отделни гени, като KRAS и p53, както и нерегулирана експресия на c-MYC, c-MET (рецептор на растежен фактор на хепатоцити), TGF-a и инсулиноподобен растежен фактор 2. По време на мащабни проучвания на генната експресия През последните години е установено, че в почти 50% от случаите, развитието на HCC е свързано с активирането на WNT и ACT сигналните пътища. Наблюденията на тумори, изразяващи многобройни гени, типични за феталния чернодробен и чернодробен стволови клетки, предполагат, че поне някои HCC могат да възникнат от стволови клетки на черния дроб.

Молекулярният анализ на туморни клетки при индивиди, заразени с HBV показва, че като се вземе предвид разпределението на вградените HBV ДНК фрагменти в техните хромозоми, повечето туморни възли са клонове на една единствена клетка - факт, който предполага, че интеграцията на вирусния генетичен материал предхожда или съпътства трансформацията на туморни клетки. При индуцираната от HBV канцерогенеза важна роля играе не само нарушаването на клетъчния геном, причинено от интегрирането на вируса, но и от мястото на интеграцията. В зависимост от мястото на интеграция, HBV може да активира протоонкогени, което допринася за онкогенезата.

Има и друго предположение: основната причина за трансформация на туморни клетки може да бъде протеин Х на вируса на хепатит В, който е активатор на транскрипцията на много гени. Механизмът на канцерогенеза, причинен от HCV, е по-малко ясен. Вирусът на хепатит С е РНК вирус, който не уврежда ДНК и не синтезира онкогенни протеини. Има обаче съобщения, че ядрото на вируса на хепатит С и NS5A протеини са включени в развитието на HCC.

Универсалната ваксинация на деца срещу HBV в ендемични области може значително да намали честотата на хепатит B и съответно HCC. Такава програма за ваксиниране, стартирана в Тайван през 1984 г., в продължение на 20 години доведе до намаляване на разпространението на вирусния хепатит В от 10% на по-малко от 1%.

Хепатоцелуларен карцином:
(А) Определя се един-единствен голям възел, който заменя по-голямата част от десния дял на черния дроб непроменен от цироза.
Сателитните туморни възли (подготовка за аутопсия) са в непосредствена близост до формацията.
(Б) Микроскопски определена високо диференцирана формация.
Туморните клетки са групирани в гнездови структури, някои от които имат лумен.

б) Морфология. За макроскопско изследване fcc може да изглежда така:
(1) единичен (обикновено голям) възел;
(2) множество разпръснати възли с различни размери;
(3) дифузен инфилтративен тумор, който заема голяма част от черния дроб и понякога замества цялата му тъкан.

Дифузният инфилтративен тумор може да се развие незабелязано на фона на цироза на черния дроб. Всички тези видове HCC, но особено HCC под формата на един възел или множество малки възли, могат да доведат до хепатомегалия.

Туморът в черния дроб обикновено е блед от околните тъкани, а понякога туморът има зеленикав оттенък, ако се състои от силно диференцирани хепатоцити, които запазват способността си да отделят жлъчката. Всички видове HCC имат висока склонност към съдова инвазия. В резултат на това се появяват широко разпространени интрахепатални метастази, а в някои случаи туморът расте в порталната вена (с нарушен кръвен поток в него) или в долната вена кава с разпространение в дясното сърце. В допълнение, HCC е широко разпространен в черния дроб чрез екстензивен растеж и образуването на сателитни възли, които, както е установено от молекулярните методи на изследване, се образуват от първичния тумор.

Разпространението на тумора извън границите на черния дроб се случва обикновено чрез навлизането му в чернодробните вени, но в по-късните етапи на заболяването характерните хематогенни метастази са характерни, особено за белите дробове. При по-малко от 50% от случаите на НСС с разпространение извън черния дроб се откриват метастази на лимфните възли в порталната цепнатина, перипанкреатичните и парааортните лимфни възли над и под диафрагмата. Ако по време на трансплантацията се открие HCC с признаци на венозна инвазия в черния дроб, има голяма вероятност туморът да се появява отново в черния дроб на донора.

Хистологичната структура на хепатоцелуларния карцином (HCC) варира от силно диференцирани до анапластични недиференцирани форми. При силно диференцирани и умерено диференцирани тумори, клетки, подобни на нормалните хепатоцити, образуват ацинарни и псевдо-железни структури, както и трабекуларни структури, които заменят нормалните структури на черния дроб. В слабо диференцирани форми туморните клетки са полиморфни и се определят множество анапластични гигантски клетки. Туморните клетки също могат да бъдат малки и напълно недиференцирани и понякога дори приличат на вретеновидни клетки на саркома.

Специален вариант на НСС е фиброламеларен карцином, който е описан за първи път през 1956 г. Неговата честота е 5% от всички НСС. Фиброламеларният карцином се развива с еднаква честота при мъже и жени на възраст 20-40 години. Пациентите обикновено нямат предишно хронично чернодробно заболяване, така че прогнозата за фиброламеларен карцином е по-благоприятна, отколкото за класически HCC. Причините за фиброламеларния карцином не са известни. Туморът обикновено има появата на голям, плътен, некротичен възел с многобройни свързващи тъкани.

Микроскопското изследване разкрива, че туморът се състои от силно диференцирани многоъгълни клетки, групирани под формата на гнезда или корди, разделени паралелно от плътни снопчета колагенови влакна. Туморните клетки имат добре изразена еозинофилна цитоплазма и големи ядрени клетки.

в) Клинични признаци. Симптомите на НСС рядко излизат на преден план и често са маскирани от прояви, характерни за предишна цироза или хроничен хепатит. В региони с висока честота на злокачествени тумори, например в тропическа Африка, пациентите имат анамнеза за чернодробно заболяване, въпреки че при аутопсията може да се установи цироза. Повечето пациенти имат болка с несигурен характер и чувство за пълнота в горната част на корема, неразположение, умора и загуба на тегло.

Понякога пациентите сами посочват обемна формация в коремната кухина. В много случаи е възможно да се палпира разширен черен дроб, който има силно изразена повърхност поради цироза. Нестабилните признаци на заболяването са жълтеница, треска и кървене от разширени вени на стомашно-чревния тракт или хранопровода.

Тези лабораторни тестови методи могат да помогнат при диагностицирането, но не играят ключова роля. При 50% от пациентите с НСС е установено повишаване на серумния а-фетопротеин.

Възможността за фалшиво положителни резултати при лица с тумори на жълтъчната торбичка и много други неопластични състояния, включително цироза, масивна чернодробна некроза (с компенсаторна регенерация на чернодробни клетки), хроничен хепатит (особено вирусен хепатит С), нормална бременност, фетален дистрес или негова вътрематочна t смърт, както и вродени дефекти на невралната тръба, такива като анеценфалия и spina bifida (spina bifida). При наличие на малки размери на HCC, лабораторните резултати за a-фетопротеин и други протеини (по-специално, серум карциноембрионни антигени) често са отрицателни.

Напоследък за диференциалната диагноза на ранната НСС и дисплазията е проведено имунохистохимично изследване с антитела към глипикан-3. Радиационното изобразяване е много полезно за откриване на малки тумори: ултразвук, чернодробна ангиография, компютърна томография и магнитен резонанс. Активно се използват молекулярни методи за изследване на HCC, които вероятно ще доведат до появата на нова HCC класификация, която дава възможност да се избере по-правилна стратегия за лечение. Както бе споменато по-рано, някои молекулярни механизми на fcc вече са идентифицирани.

Курсът на заболяването се характеризира с растеж на първичен тумор, както и метастази в различни органи, най-често в белите дробове. Смъртта обикновено възниква от кахексия, кървене от разширени вени на стомашно-чревния тракт или хранопровода, чернодробна недостатъчност с чернодробна кома или, рядко, спукване на тумор с масивно фатално кървене. При голям тумор 5-годишната преживяемост е ниска, повечето пациенти умират в рамките на първите 2 години.

Провеждането на скрининг (включително радиация) позволява да се открият размери на HCC по-малки от 2 см. Такива малки тумори могат да бъдат отстранени хирургично, а прогнозата след тази намеса е благоприятна. Да се ​​намали масата на туморната тъкан в големи образувания, като се използва радиочестотна аблация. Освен това е възможно да се проведе хемоемболизация на туморни съдове. Проучванията показват, че прилагането на инхибитор на сорафениб киназа удължава живота на пациентите в късните стадии на НСС.

a, b - компютърна томография на хиперваскуларизиран хепатоцелуларен рак (а). В късната чернодробна артериална фаза видимата маса на тумора, повишена от контраст.
Компютърна томограма на хиповаскуларизиран хепатоцелуларен рак със съпътстващи метастази (b).
В интервала между предния сегмент на десния лоб и медиалния сегмент на левия лоб на черния дроб има ниска плътност от 4 cm (голяма стрелка).
Видими са метастазите с ниска плътност (малки стрелки).
c - Компютърна томограма на голям хетерогенен хепатом при пациент с портална хипертония и тежки разширени вени.
g - Компютърна томограма на хепатом след интравенозно приложение на липиодол, селективно натрупване в туморната тъкан. Фиброламеларен карцином:
(А) В резецирания фрагмент на черния дроб се определя възел, който е ясно ограничен от непроменената чернодробна тъкан.
(Б) Гнезда и нишки от злокачествени хепатоцити, разделени от плътни снопчета колагенови влакна, се виждат върху микрослипа.

ГЛАВА 23 РАК НА ЖИВОТНИТЕ

Първичен рак на черния дроб в Русия е сравнително рядко заболяване и е 3-5% в общата структура на злокачествените тумори. През 2007 г. в страната са регистрирани 6,298 нови случая на рак на черния дроб. Мъжете се разболяват около 1,5-2 пъти по-често от жените. През 2007 г. заболеваемостта при мъже с рак на черния дроб и интрахепаталните жлъчни пътища е била 5,4 при жените и 3,6 при жените.

Трябва да се отбележи, че в някои страни първичният рак на черния дроб заема водеща позиция в структурата на заболеваемостта от рак: делът му в структурата на злокачествените тумори в страните от Югоизточна Азия е около 40%, а в страните от Южна Африка - повече от 50%.

Всяка година повече от 300 хиляди души умират от първичен рак на черния дроб в света. През 2005 г. в Русия смъртността при мъжете от рак на черния дроб е 5,8, жените - 2,6 (на 100 хил. Души).

1. Вирусният носител на антиген на хепатит В (LH-антиген се среща в 70-90% от пациентите с първичен рак на черния дроб).

Вирусът на хепатит В принадлежи към групата на хепаднавирусите. Ln-антигенът на вируса има инхибиторен ефект върху функцията на р53 анти-онкогена, който участва в потискането на клетъчното делене.

Причинителят на хепатит С е също един от рисковите фактори, допринасящи за развитието на хепатоцелуларен карцином (HCR). Според СЗО, в рамките на 8 години след инфекцията, тази форма на рак се развива при всеки шести пациент. При хроничен хепатит С, р53 туморен супресор се инактивира; това е

води до загуба на отрицателна контрола на пролиферацията и нарастване на генетичната нестабилност на клетките, което драстично увеличава вероятността от HCC.

По този начин, превенцията на чернодробния СКЗ включва мерки за намаляване на честотата на хепатит В и С, а именно, ваксиниране на високорискови групи.

2. Удължената употреба на алкохол, водеща до цироза на черния дроб (СР), е един от рисковите фактори за рак. Когато се развиват СР в черния дроб се наблюдават процеси на дегенерация на атрофични клетки, в хепатоцитите се наблюдават признаци на клетъчна атипия.

3. Инвазия на описторхоза. Причинителят на описторхоза е котешки метил или сибирски метил (клас трематоди, като плоски червеи). Заболяването се характеризира с огнища на разпространение в речните басейни на Днепър, Кама, Волга, Дон, Северна Двина, Печора, Нева и в Сибир - Оби, Иртиш. Инфекцията възниква при консумация на сурова размразена или замразена риба (нарязана на резени), която не е термично обработена, предимно за шаран. Котешката котка при хората паразитира в жлъчните пътища на черния дроб, жлъчния мехур за дълго време, често в продължение на десетилетия. Хронично възпаление на жлъчните пътища, нарушаване на изтичането на жлъчката, развитие на епителна дисплазия; по-нататък на този фон рискът от развитие на холангиокарцином се увеличава. Основното в превенцията на холангиокарцинома е консумацията на риба след цялостна топлинна обработка.

4. Висока заболеваемост в страните от Южна Африка и Югоизточна Азия е свързана с хранене на култури, заразени с Aspergellus flavus, които произвеждат афлотоксин Б. Поради увеличаването през последните години доставката на храна за нашата страна от различни региони на света изисква строг контрол качеството на този продукт.

Хистологична класификация на чернодробни тумори (WHO, 1983)

Според хистологичната класификация на чернодробните тумори, разработени от експерти на СЗО, се различават следните хистологични форми.

I. Епителни тумори.

1. Хепатоцелуларен аденом (хепатоцелуларен аденом).

2. Аденом на интрахепаталните жлъчни пътища.

3. Интрахепатални жлъчни пътища на цистаденома. B. Злокачествен.

1. HCC (хепатоцелуларен карцином).

2. Холангиокарцином (рак на интрахепаталните жлъчни пътища).

3. Кистаденокарцином на жлъчните пътища.

4. Смесен хепатохолангиоцелуларен рак.

6. Недиференциран рак.

II. Неепителни тумори.

B. Инфантилен хемангиоендотелиома.

Ж. Фетален саркома.

III. Различни други видове тумори.

IV. Некласифицирани тумори.

V. Тумори на хемопоетични и лимфоидни тъкани. VI. Метастатични тумори.

VII. Аномалии на епитела.

A. Дисплазия на чернодробните клетки. Б. Аномалии на жлъчния канал.

VIII. Тумор-подобни процеси.

1. Мезенхимален хамартом.

2. Билиарна хамартома (микрогамартома, комплекс ван Мейенбург).

Б. Вродени билиарни кисти.

Б. Фокална нодуларна хиперплазия.

Ж. Компенсаторна лопарна хиперплазия. D. Лилав черен дроб. Е. Хетеротопия. J. Други.

Сред първичните злокачествени тумори на черния дроб, HCC е по-често от холангиокарцинома: в 70-80% от случаите в сравнение с 20-30%. HCC почти винаги се комбинира с CP, за разлика от рака на интрахепаталния жлъчен канал, който е съпроводен с цироза в около 25% от случаите.

РАК НА ПЪРВИЧНАТА ЧЕРВЕНА

1. Нодална форма - среща се най-често, което представлява 60-85% от всички форми на рак (фиг. 23.1). Почти винаги се придружава от процесора. В дебелината на уголемения черен дроб има множество туморни огнища - както микроскопични, така и с диаметър до няколко сантиметра. Според Едноцентричната теория на растежа, на първо място има един злокачествен тумор, от който след това се образуват много метастатични тумори в останалата част на черния дроб.

Фиг. 23.1. Рак на черния дроб Макропрепарат (a-in)

Според мултицентричната теория на растежа, туморите възникват едновременно от няколко огнища.

2. Масивна форма - среща се в почти 25% от случаите на първичен рак на черния дроб. Туморът обикновено се намира в десния лоб на черния дроб и понякога достига огромен размер. С масивна форма на рак, СР е много рядко. Туморите са единични или заобиколени от по-малки метастатични огнища.

3. Дифузна форма - по-рядко срещана от предишните; около 12% от всички случаи на първичен рак на черния дроб. Черният дроб не е увеличен. На фона на атрофичната цироза се развива чернодробна милиарна карциноматоза.

Регионалните лимфни възли на черния дроб включват портални, надпанкреатични, предни и задни медиастинални възли.

При първичен рак на черния дроб метастазите в регионалните лимфни възли (по-често в областта на портата и разположени по протежението на чернодробната педикъл) се срещат в приблизително 5% от случаите. По-рядко се наблюдава лимфна дистална дисеминация в предните и задните лимфни възли на медиастинума, цервикалните лимфни възли.

Дълго време се смяташе, че хематогенните метастази при първичен рак на черния дроб са редки. Сега е установено, че една от ранните прояви на първичен рак на черния дроб в 1.5-5% от случаите са хематогенни метастази в ребрата и гръбначния стълб.

Метастазите на първичен рак на черния дроб в белите дробове се откриват в по-късните стадии на заболяването в около 10% от случаите.

Екстрахепаталното разпространение на тумор в близките органи - диафрагмата, стомаха, дванадесетопръстника и надбъбречните жлези - се среща много по-често.

Хепатоцелуларните ракови метастази могат да запазят функционалните свойства на чернодробните клетки (например способността за секретиране на жлъчката).

КЛИНИЧНА КЛАСИФИКАЦИЯ TNM (2002)

Следната класификация е приложима предимно за хепатоцелуларен карцином. В допълнение, тази класификация може да се използва за холангиокарцином (рак на интрахепаталния жлъчен канал). Във всеки случай,

имаме хистологично потвърждение на диагнозата и селекцията на хистологичния тип на тумора.

2. Интрахепатални жлъчни пътища.

Регионални лимфни възли

До регионалните включват портални лимфни възли, както и възли по долната вена кава, портална вена, собствена чернодробна артерия. Изключение правят долните диафрагменни лимфни възли.

TNM Клинична класификация

Т - първичен тумор

Tx - оценка на първичния тумор е невъзможна.

T0 - първичният тумор не се открива.

T1 - единичен тумор без съдови увреждания.

Т2 - единичен тумор с лезия на кръвоносни съдове или множество тумори с диаметър не повече от 5 cm.

T3 - множество тумори с диаметър повече от 5 cm или тумор с лезия на големи клони на порталния или чернодробните вени.

Т4 - тумор с директно разпространение към съседните органи и тъкани с изключение на жлъчния мехур или тумор с проникване през висцералната перитонеума.

N - регионални лимфни възли

? - състоянието на регионалните лимфни възли не може да бъде оценено.

N0 - няма метастази в регионалните лимфни възли.

N1 - наличието на метастази в регионалните лимфни възли.

М - отдалечени метастази

Mh - наличието на далечни метастази е невъзможно да се оцени.

M0 - без отдалечени метастази.

M1 - наличието на отдалечени метастази.

Патологична класификация pTNM

Критериите за определяне на категориите pT, pN и pM съответстват на тези за категории T, N и M.

За целите на патологичната оценка на индекса N се отстраняват три или повече регионални лимфни възли. Сега е прието, че липсата на характерни промени в тъканите по време на патологичното изследване на биопсия на по-малък брой лимфни възли ни позволява да потвърдим етапа.

Групиране по етапи

Характеристиките на клиничната картина на първичен рак на черния дроб са незабележимо начало, неспецифичност на субективните симптоми, бърз ход на заболяването, в резултат на което диагнозата почти винаги се установява в напреднал стадий на заболяването.

Пациентите отиват при лекар за първи път средно 3 месеца след появата на първите симптоми на заболяването. Приблизително 75% от пациентите се оплакват от загуба на тегло, липса на апетит, коремна болка. Повече от половината от пациентите се намират в тумор в черния дроб. Преобладаващите сред пациентите са оплаквания от изразена обща слабост, сънливост, умора, увеличаване на размера на корема, жълтеница, повишена температура, диария, гадене, повръщане, поява на оток, кървене в носа.

Основният обективен симптом на заболяването е хепатомегалия, която се наблюдава при около 90% от пациентите с първичен рак на черния дроб. Долната граница на черния дроб по дясната средно-ключична линия нараства средно с 5-10 см. Горната граница на черния дроб

достига до ниво IV на реброто и увеличава предната част на гръдния кош. При палпация черният дроб е много плътен (скалиста консистенция), понякога с гладка повърхност и твърд и остър водещ ръб. Увеличеният черен дроб е придружен от усещане за раздуване в епигастралната област. Повече от половината пациенти имат чернодробна повърхност и преден ръб с множество възли от различни размери, често с плътна консистенция. В по-редки случаи се наблюдава фокално уголемяване на черния дроб, докато палпацията може да определи размития тумор в дясната или лявата половина на черния дроб. Увеличеният тумор притиска клоните на порталната вена. Последствията от това са портална хипертония, увеличаване на размера на далака, понякога - разширени вени на хранопровода.

Около 70% от пациентите се оплакват от болка в дясната хипохондрия, епигастрална или лумбална област. Болката е причинена от бързия растеж на тумора и разтягането, дължащо се на тази глисонова капсула на черния дроб, понякога чрез съпътстващ перихепатит. Болести симптоми първоначално периодични, възниква при ходене и физически стрес. По-късно болката може да стане постоянна, умерено интензивна природа, обикновено проявяваща се с чувство на тежест в епигастриума и десния хипохондрий.

От диспептични нарушения при пациенти с газове, гадене, повръщане, диария, което води до изразена загуба на тегло.

Жълтеницата е непостоянен симптом, като правило не е изразена и се наблюдава при около половината от пациентите. При първичен рак на черния дроб жълтеницата е механична - причината за появата му е компресия на интрахепаталните жлъчни пътища с тумор. Интоксикацията също води до чернодробна недостатъчност поради дегенеративни промени в нейните клетъчни структури. Интензивността на жълтеницата не винаги е признак, който характеризира степента на разпространение на туморния процес.

Ascites се наблюдава при половината от хоспитализираните пациенти и съответства на синдрома на портална хипертония, понякога поради интрахепатална блокада, дължаща се на CP, и понякога в резултат на екстрахепатална блокада, причинена от тромбоза на порталната вена. Често ascites е хеморагичен характер. Асцитната течност обикновено не съдържа туморни клетки.

Телесната температура е повишена при повечето пациенти - субфебрилни, поради ракова интоксикация. Понякога температурата

причинени от инфекция на некротични огнища или развитие на холангит.

Признаците, съпътстващи СР, срещу които възниква първичен рак, са развитието на колатерално кръвообращение, увеличена далака, вени на паяка, палмарен еритем, гинекомастия и др.

Паранеопластичните синдроми, наблюдавани при приблизително 10-15% от пациентите, са придружени от хипогликемия, еритроцитоза, хиперкалциемия, хиперхолестеролемия. Най-често срещаният хипогликемичен паранеопластичен синдром, който се проявява чрез увеличаване на сънливост, прогресивна слабост и объркване на съзнанието. Рядко се появява внезапно, под формата на хипогликемична криза, и завършва с развитието на хипогликемична кома.

Според преобладаването на един симптом или група симптоми са описани различни клинични форми на първичен рак на черния дроб. Разграничават се следните клинични форми на рак на черния дроб:

• форма, симулираща чернодробен абсцес;

• форма с обструктивна жълтеница;

• литиаза (симулираща жлъчнокаменна болест);

• форма на хроничен хепатит (симулиращ хепатит);

• параплегичен (с метастази в гръбначния стълб).

Диагностицирането на рак на черния дроб има някои трудности.

В клиничния анализ на кръвта на пациент с първичен рак на черния дроб се откриват повишени СУЕ, неутрофилна левкоцитоза и понякога еритроцитоза.

Лабораторната диагностика на рак на черния дроб се основава на откриването в серума на ембрионалния протеин α-фетопротеин. През 1963 г. G.I. Abelian et al. намерен α-фетопротеин в серума

човешки ембрион и мишки с първичен рак на черния дроб в експеримента. YS Tatarinov през 1964 г., този метод е въведен в клиничната практика. Положителна реакция към α-фетопротеин се наблюдава при 70-90% от пациентите с GOC. Нормалната концентрация на посочения маркер в кръвния серум на възрастни (с изключение на бременни) достига 15 µg / l.

Радиоизотопното сканиране на черния дроб с 131 I, 198 Au позволява откриване на "студени" огнища в черния дроб, съответстващи на локализацията на тумора. Съдовият характер на чернодробния тумор се открива с използване на КТ с емисии с използване на белязани червени кръвни клетки.

Ултрасонографията позволява визуализация на туморния фокус, увеличени регионални лимфни възли, асцит и метастатично увреждане на черния дроб.

Първичен рак на черния дроб на сонограмата е закръглено образование с ехопозитивни и ехо-негативни места, понякога с упадъчна кухина в центъра.

Един от методите за локална диагностика на чернодробните тумори е CT (Фиг. 23.2).

MRI се използва също за диагностициране на първичен рак на черния дроб; неговото предимство е възможността за получаване на изображение на черния дроб в различни участъци, в резултат на което информационното съдържание на метода е засилено по отношение на спецификацията на локализацията на тумора и интра- и екстрахепатното разпространение.

Фиг. 23.2. Рак на черния дроб КТ

Селективната целиаграфия е специален изследователски метод, който позволява да се определи точното местоположение на чернодробния тумор. GOC на снимката изглежда като център на хиперваскуларизация, образуван от разширени съдове с неравномерно изчистване, образувайки гъста мрежа в дебелината на тумора.

Методът на морфологичната диагностика на първичен рак на черния дроб е биопсия с фина игла, която се извършва под контрола на ултразвук и лапароскопия.

Най-надеждната диагноза на първичен рак на черния дроб се установява при лапароскопия с туморна биопсия.

При липса на жълтеница при пациент, раковите възли на черния дроб са жълтеникави или бели, ако са налице, с зеленикав оттенък. Туморът има плътна, хрущялна консистенция, с неравна, неравна повърхност, понякога с вдлъбнатина в центъра. С оптично увеличение в областта на тумора се визуализира мрежа от малки кръвоносни съдове.

При трудни диагностични случаи се извършва диагностична лапаротомия.

Метастатичен рак на черния дроб

Повече от 90% от всички злокачествени тумори на черния дроб са вторични, или метастатични, злокачествени тумори. Според локализацията на метастазиращия рак черният дроб е на първо място (виж Фиг. 23.1, б, в). Обикновено метастазите се появяват по чернодробната артерия, порталната вена и над дължината. Метастази на рак на панкреаса в черния дроб се срещат в 50% от случаите, колоректален рак - в 20-50%, рак на стомаха - при 35%, рак на гърдата - при 30%, рак на хранопровода - в 25% от случаите.

Симптоматологията на вторичните (метастатични) тумори на черния дроб се определя от първичните и вторични туморни процеси.

При диагностициране на метастатични тумори на черния дроб чрез ултразвук, КТ, лапароскопия с биопсия.

Въпреки напредъка в медицината и научния пробив в редица области, с злокачествени чернодробни тумори, съвременната онкология все още не може да предложи по-радикално средство от хирургичното лечение, което днес остава "златен стандарт".

5-годишното оцеляване (с метастатичен колоректален рак в черния дроб), според литературни данни, варира от 25-28 до 35-40%.

В комбинация с химиотерапия в адювантния режим, според Yu.I. Patyutko et al. (2003), 5-годишното преживяване за колоректални чернодробни метастази нараства до 48%. За съжаление, както е известно, оперативността при чернодробни злокачествени тумори, съгласно обобщени данни, не надвишава 15-20% (фиг. 23.3), т.е. повече от 80% от пациентите са обект на нехирургични методи на антитуморна експозиция.

Методите за нехирургично лечение могат да се разделят на лечебни (системна / регионална химиотерапия, хемоемболизация), локално разрушаващи методи на експозиция (аблация, радиоемболизация) и лъчева терапия. В някои случаи е ефективна комбинация от няколко метода.

Ефективността на химиотерапията при лечение на пациенти с неоперабилни колоректални чернодробни метастази е толкова незначителна и неговата токсичност е толкова голяма, че до 90-те години се смяташе за по-етична, за да не я провежда изобщо.

За дълго време, стандартният режим за метастатичен рак на дебелото черво е комбинация от 5-флуороурацил и левковорин, ефективността на която като първа линия на химиотерапията е 16-21%.

Разработването и въвеждането в клиничната практика на нови лекарства (иринотекан, оксалиплатин и др.) И нови схеми за тяхното използване (FOLFOX, IFL, XELOX, FOLFIRI) позволиха да се преразгледа мястото

Фиг. 23.3. Етап на операцията

химиотерапия при лечение на метастатичен рак на черния дроб. Комбинациите, създадени на базата на тези лекарства, позволяват да се увеличи общата ефективност на лечението до 35-39%.

Задълбочени проучвания в областта на канцерогенезата, изучаването на механизмите на функциониране на туморните клетки са се превърнали в стимул за синтеза на лекарства за таргетна терапия, като бевацизумаб (авастин) - инхибитор на рецептори за ендотелни клетки на съдов растежен фактор, цетуксимаб - инхибитор на циклооксимаб t sigenazy-2. Предварителните резултати от множество проучвания за ефективността на химиотерапията с включването на тези лекарства в схемата на лечение показват потенциал за увеличаване на честотата на обективния отговор, времето до прогресия и общата преживяемост.

Резултатите от химиотерапевтичното лечение на неоперабилната НСС остават повече от скромни: едногодишната преживяемост не надвишава 15%, а средната преживяемост е 18 месеца.

От 70-те години насам, методът на регионална интраартериална инфузия на лекарства в общата чернодробна артерия се използва за намаляване на общата токсичност и увеличаване на концентрацията на химиотерапевтично лекарство в туморната тъкан. Според някои данни, пряк ефект с HCC е наблюдаван в 47-60% от случаите.

Има работи по комбинираното използване на интраартериална химиотерапия и имунотерапия за HCC. В същото време се наблюдава клинично подобрение при почти половината от пациентите, но не се наблюдава увеличение на продължителността на живота.

Хемоемболизацията се използва както самостоятелно, така и в комбинация с други методи на лечение.

Методът се основава на особеностите на кръвоснабдяването на черния дроб и туморните възли. 75% от притока на кръв към черния дроб се доставя през порталната вена и само 25% през чернодробната артерия, докато кръвоснабдяването на туморната тъкан е 95% поради по-оксидираната артериална кръв от чернодробната артерия. По този начин, по време на емболизацията на клоните на чернодробната артерия се създава зона на исхемия, към която туморните клетки са силно чувствителни. В тази зона се развива исхемична некроза.

Чувствителността на тумора към химиотерапията е в пряка зависимост от нейната концентрация. При регионално артериално приложение концентрацията на лекарството в чернодробната тъкан е 10-100 пъти по-висока от тази на

с системен прием, а общият токсичен ефект, напротив, е по-нисък. Въвеждането на емболизация допринася за забавянето на лекарството в тъканта (от няколко часа до седмици). Най-разпространено е така наречената нефтена емболизация, когато се използва смес от химиотерапевтично лекарство и маслено контрастно средство.

Хемоемболизацията не изисква скъпо оборудване (при условие, че интервенционният радиолог разполага с рентгенов телевизионен комплекс). Показанието за хемоемболизация е наличието на първичен или метастатичен тумор (тумори) на черния дроб при пациенти, които могат да извършват селективна катетеризация. Противопоказания включват недостатъчен портален кръвен поток, чернодробна недостатъчност, жлъчна хипертония, обем на туморния участък над 50% от черния дроб, както и сърдечна и бъбречна недостатъчност.

Чувствителността на туморите (първични и метастатични) към хемоемболизацията е 60-80%. С развитието на пристъпи са възможни многократни манипулации. Честотата на усложненията, включително абсцес или чернодробна некроза, е 5%. Смъртността в диапазона до 30 дни след процедурата е 1-3%.

Лъчева терапия. Дистанционната лъчева терапия не е широко разпространена поради факта, че малките (субтерапевтични) дози не дават желания резултат, а когато терапевтичните дози се коригират, вероятността за развитие на радиационен хепатит е изключително висока, въпреки че някои автори докладват за увеличаване на SOD до 70 Gy и средна преживяемост (при HCC) - до 17 месеца.

Интрадуктална лъчетерапия, както е показано от MI Nechushkin et al. (1998), е много ефективен при холангиоцелуларен рак на черния дроб и ви позволява да увеличите средната продължителност на живота до 19-29 месеца.

За да се намали радиационното натоварване върху непроменения паренхим на черния дроб, се разработи метод за локално лъчево лечение на тумора чрез директно подаване на радиоизотопа в тумора.

Радиоемболизацията се използва в клиничната практика от 80-те години. Импулсът за развитието на тази техника е незадоволителните резултати от DLT на чернодробните тумори. Микросферите, съдържащи изотоп итрий-90, се инжектират чрез селективно през общата чернодробна артерия към съдовете, снабдяващи тумора. Задоволителна поносимост на лечението, липса на

тежки усложнения, но увеличението на продължителността на живота не се е случило и техниката не е широко разпространена.

Търсенето на нови, ефективни методи за въздействие върху чернодробните тумори днес са сред приоритетите на повечето противоракови центрове. Особено внимание се обръща на минимално инвазивни техники, позволяващи с по-малък брой усложнения да се постигнат резултатите от лечението, в някои случаи сравними с тези на хирургическа интервенция.

Развитието на интервенционалната радиология и най-новите разработки в областта на високите технологии ни позволиха да създадем редица системи, които имат локално разрушително въздействие върху тумора. През последните 10 години активно се развива и широко се използва сравнително нов метод за лечение на чернодробни тумори - аблация на тумори, т.е. локални деструктивни ефекти, водещи до развитие на некроза, последвана от организация. Важно е да се отбележи, че методът може да се прилага както по време на коремни операции, така и при трансдермално. Това значително разширява контингента на пациентите, които трябва да бъдат лекувани.

Ablation (от латински. Ablation) - метод за директно целенасочено убиване на тъкани. Разграничават се термичната аблация и химичното разграждане (въвеждане на етилов алкохол или оцетна киселина в тумора), електрохимичен лизис.

Химичната аблация е въвеждането на химически активно съединение (етилов алкохол, оцетна киселина и др.) В туморната тъкан под радиация (UZKT, CT), управлявана и контролирана. Това е доста често срещан метод на лечение в света, тъй като е минимално инвазивен, прост, евтин и дава добри резултати при лечението на първичен рак на черния дроб. Редица автори отбелязват по-ниска честота на рецидиви след въвеждането на оцетна киселина (в сравнение с етилов алкохол).

Под действието на химичен агент (алкохолен разтвор, киселина) се извършва дехидратация на туморните клетки с развитието на коагулационна некроза и фиброза. В допълнение се развива некроза на ендотелиоцитите и се активира агрегацията на тромбоцитите, което води до тромбоза и исхемия.

Методът се прилага като правило при пациенти с НСС на фона на СР. В този случай, туморът не трябва да надвишава 30% от обема на черния дроб. Противопоказания са тежки чернодробни

неуспех, дълбока тромбоцитопения, тромбоза на порталната вена.

Недостатък на метода е необходимостта от многократни инжекции (12 или повече с въвеждането на етанол) и дълъг период на некроза. Освен това, методът е неефективен при лечението на колоректални чернодробни метастази.

При първични тумори с диаметър по-малък от 5 см се наблюдава пълно разрушаване в 70-75% от случаите, с размери на туморите от 5 до 8 см - приблизително 60%.

Честотата на усложненията, като кървене в коремната кухина, хемобилия, чернодробен абсцес, след многократни инжекции е 1,3-13,4%, смъртността - 0,09%.

Електрохимичният лизис се развива от средата на 90-те години. Методът се състои в разрушаване (лизиране) на туморна тъкан между двойка електроди, дължащо се на литично действие на алкали (натриев хидроксид) и киселина (солна киселина), образувани съответно в областта на катода и анода. Освен това разрушаването се засилва от директното действие на директния електрически ток. Зоната на въздействие може значително да се увеличи (до 20 cm в 1 сесия) чрез увеличаване на броя на електродите, въведени в тумора.

Термичната аблация е хипотермичен ефект (криодеструкция) и група от методи за хипертермични ефекти (микровълнова, лазерна, радиочестотна и ултразвукова деструкция).

Криоаблацията (криодеструкция) се използва за лечение на чернодробни тумори от 1963 г. насам. Тя е най-старата и следователно най-изучена от всички методи за аблация. Тя изисква специална инсталация. В нея се поставя криогенен материал (течен азот или аргон), който, циркулирайки през системата чрез криопроб или чрез криоапликатор, свързан с тумора, създава необходимата понижена температура във фокуса (180-190 ° С под нулата). В сравнение с други методи за аблация (химична, хипертермична), криодеструкцията показва значително по-висока честота на усложненията (9-21%).

Създадени са и са използвани хипертермични системи за аблация, които успешно се използват за локално повишаване на температурата: радиочестотната, микровълновата и лазерната, както и електродите (светлинните водачи) могат да бъдат въведени както директно в органа (след лапаротомия), така и трансдермално под радиационен контрол. Зоната на въздействие на микровълновата и лазерната апаратура има форма на вретено и не го прави

превишава 1,8-2 cm в диаметър, поради което често се налагат допълнителни приложения. В допълнение, високо интензивно фокусирано ултразвуково устройство също позволява локално повишаване на температурата на тъканта до 70 ° С.

Фокусиран ултразвук с висока интензивност е техника на хипертермично разрушаване на тъканите чрез ултразвукова енергия, която е фокусирана в точката на приложение на определена дълбочина в човешкото тяло. В същото време повърхностните и дълбоките структури и органи по пътя на лъча остават непокътнати.

Ефектът се постига чрез два механизма: първо, температурата се повишава поради абсорбцията на енергията на звуковите вълни, което води до силно термично увреждане на тъканта. Вторият механизъм е феноменът на преходна или инерционна кавитация.

Безспорното предимство на метода (дори в сравнение с радиочестотната аблация) е неговата практическа неинвазивност, тъй като технологията не изисква никаква пункция на кожата, тъй като самата сонда (електрод) липсва.

Основното ограничение на метода е невъзможността да се използва в органи, които са изместени по време на дишането. Освен това има ограничения в областите на приложение. По този начин методът не е приложим, ако има тъкан на кост или въздух по пътя на ултразвуковите лъчи между сензора и тумора.

От тези устройства само радиочестотен апарат днес позволява да се получи дадена сферична зона на влияние с диаметър до 7 см по време на еднократно приложение (система RITA). Това стана възможно благодарение на въвеждането на редица фундаментално нови технически решения, като използването на многоелектродни сонди, охладени електроди и др. В момента се разработват мулти-оптични влакна, които увеличават площта на некроза по време на лазерна аблация до 5 cm.

Радиочестотната термоаблация, като един от младите методи за въздействие върху тумора, намира все по-широко приложение при лечението на онкологично болни пациенти. Получените резултати ни позволяват да разгледаме тази технология в някои случаи като независим метод за лечение в онкологията. Безспорните предимства на разглеждания метод са неговата ниска инвазивност и реален клиничен ефект. Днешния метод за радиочестотна аблация

органично вплетени в схемата на комбинирано и комплексно лечение на чернодробни тумори.

Общата 5-годишна преживяемост след хирургично лечение на първичен рак на черния дроб, според различни източници, е от 10 до 30%. Според Американското раково общество, 5-годишното оцеляване за рак на черния дроб през 1975-1977 г. през 1984-1986 г. е 4%. - 6%,

през 1996-2002 г. - 10%.

Въпроси за самоконтрол

1. Определете първичен и метастатичен рак на черния дроб.

2. Какви са тенденциите в заболеваемостта и смъртността от първичен рак на черния дроб в Русия и в света?

3. Опишете макроскопския растеж на първичен рак на черния дроб.

4. Назовете хистологичните варианти на рак на черния дроб.

5. Кои фактори са водещи в етиологията и патогенезата на HCC?

6. Каква е ролята на описторхозата при появата на холангиокарцином?

7. Мерки за превенция на първичен рак на черния дроб.

8. Какви са клиничните симптоми на първичен рак на черния дроб?

9. Опишете периодите на развитие и клиничните форми на рак на черния дроб.

10. Какви са методите за диагностициране на рак на черния дроб?

11. Какви са принципите и методите за лечение на първичен и метастатичен рак на черния дроб.

Патогенеза на рак на черния дроб

Първичен рак на черния дроб е един от най-глобалните проблеми на човешкото здраве. Това е сериозно заболяване, което заема 5-то място в света по честота на поява и 3-та по степен на смъртност при рак. Има четири вида първичен карцином на черния дроб. Те са доминирани от хепатоцелуларен карцином, който се среща в Обединеното кралство 10 пъти по-често от холангиокарцинома на интрахепаталните жлъчни пътища и 20 пъти по-често от ангиосаркома. Хепатобластомът е рядко заболяване в детска възраст. Към днешна дата има значително количество данни за етиологията и патогенезата на това заболяване.

Всяка година в света са регистрирани повече от 500 000 нови случая на хепатоцелуларен карцином. В Обединеното кралство и САЩ заболеваемостта е 1,8 на 100 000 мъже и 0,7 на 100 000 жени. Туморът се среща при хора от всички възрастови групи - от деца до възрастни. Честотата на разпространение в света (на 100 000 души) варира от 104 в Мозамбик до 29 в ЮАР и 12 в Нигерия.

На Запад доминира цирозата на черния дроб (около 90%) при образуването на хепатоцелуларен карцином. Този процес обикновено зависи от възрастта: при младите хора карциномът често възниква на фона на нециротични промени. Най-високите рискови фактори за развитието на хепатомите са хроничен хепатит (вследствие на остър вирусен хепатит В), хепатит С и хемохроматоза (хемохроматоза - цироза на натрупване (пигментирана цироза) - свързан с дефицит на ензими, който свързва желязото с протеините и по този начин регулира неговото засмукване).

В допълнение, хепатом често се появява при пациенти с алкохолна цироза на черния дроб, който се развива след хроничен хепатит В. При неинфектирани пациенти, заболяването е рядко. Пациентите с първична билиарна цироза и HBsAg-отрицателни пациенти имат значително по-малък риск от развитие на рак на черния дроб (в сравнение с други видове цироза). Хепатоцелуларният карцином се открива по-често при мъже (съотношението между болни мъже и жени е 11: 1) и пациенти с хронична цироза на възраст над 50 години.

Развитието на хепатома при чернодробна цироза се открива както в райони с висока честота, така и в сравнително проспериращи райони. В същото време продължителността на цирозата е по-важен показател от неговата етиология. Така, рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином при пациенти с хронична цироза 20 години след началото на заболяването е около 5% при жените и 20% при мъжете. Честотата на добре формирана цироза е около 3-5% годишно. Повишените нива на алфа-фетопротеин (AFP) в кръвта също могат да бъдат свързани с развитието на тумор.

Географията на хепатоцелуларния карцином може да бъде свързана с различни фактори. Чернодробната цироза, независимо от етиологията, е основен рисков фактор за развитието на хепатома. Европа и Северна Америка са относително проспериращи зони за риска от рак на черния дроб; алкохолната цироза е най-често срещана. В страни с висока честота на хепатоцелуларен карцином по-често се диагностицира макронодуларна цироза, която се развива на фона на инфекция с вируса на хепатит В (HBV). Такъв висок риск от рак на черния дроб е свързан с консумацията на продукти, които в резултат на неправилно съхранение, са засегнати от афлотоксин (плесенните гъбички Aspergilis flavus). Токсинът е един от факторите, които стимулират образуването на тумор.

Значителна роля в развитието на рак на черния дроб играе вирусната инфекция на хепатит В. Сред жителите на райони, ендемични за хепатоцелуларен карцином, 80% от пациентите имат хепатит B вирус в кръвта си. На Запад, само в 15-20% от случаите, пациентите показват положителна реакция към вируса на хепатит B. В генома на хепатоцитите ДНК секвенциите на вируса се откриват при HBsAg-позитивни пациенти.

Също толкова важно при развитието на хепатоцелуларен карцином е вирусът на хепатит С (HCV). Това е РНК-съдържащ вирус, който не влиза в ДНК на гостоприемника. Въпреки това, протеините, образувани от този вирус активират клетъчни гени. Проучвания, проведени през последните години, показват, че лечението на хроничен хепатит С с интерферон X намалява риска от развитие на хепатоцелуларен карцином [5]. Носителите на вируса на хепатит С са 0.2% от населението на Северна Европа и 5% от населението на Далечния изток. Вирусът на хепатит С се предава по парентерален път. Хепатит С е по-често срещан в САЩ, Европа и Япония.

Ултрасонограма на голяма хепатоцелуларна злокачественост (посочена от линия, свързваща кръстовете), притискаща левия бъбрек.

Патогенеза на рак на черния дроб

Най-често срещаният анатомичен тип хепатоцелуларен карцином е множествената нодуларна форма (60%). Масивната анатомична форма (30%) често се характеризира с наличие на увреждане в околните тъкани. Останалите 10% от хепатоцелуларните карциноми са в дифузна форма. Околната тъкан в 80% от случаите показва циротични промени. В групата пациенти, при които липсват такива трансформации на тъканната структура, численото съотношение на половете е същото, а средната възраст е по-ниска. При някои пациенти при липса на цироза туморът образува нишки от колагенови влакна (фиброламеларен карцином).

Туморните клетки на холангиокарцинома на интрахепаталните канали образуват тубуларни структури, обикновено с обширна фиброза.

- Връщане към съдържанието на раздела "Онкология"