Пигментният метаболизъм е комбинация от процесите на формиране, трансформиране и разпадане на живи организми от цветни органични вещества със сложна химическа структура - пигменти. Най-важните пигменти са порфирини, хромопротеини, меланини, каротеноиди, флавони (виж) и т.н. Хромопротеини като хемоглобин (виж), миоглобин, каталаза, цитохроми (виж Ензимите) са протезни (т.е. групите съдържат железен порфиринов комплекс (хем). Образуване на хемоглобин в хематопоетичните клетки на костния мозък; Миоглобинът се образува, както изглежда, вътре в мускулните влакна, а цитохромите и каталазата са директно в тъканите, които ги съдържат. По време на биосинтеза на порфирин-съдържащи пигменти, първо се синтезира протопорфирин (от янтарна киселина и глицин), в който след това се включва атом на желязо и в резултат се образува хем. След като съответният протеин е прикрепен към него, синтезът на един или друг хромопротеин е завършен. В процеса на биологично разграждане на порфириновите протеинови пигменти се отделят желязо и протеини, а протопорфиринът се превръща в жлъчни пигменти (вж.). Билирубин (вж.) В червата се превръща в уробилин (виж) и stercobilin (виж), които се елиминират от организма в състава на изпражненията. Биливердин се откроява непроменен. Част от жлъчните пигменти се екскретира в урината.
Сред другите пигменти важно място заемат пигментите на кожата и косата - меланини, образувани от фенилаланин и тирозин, както и каротеноиди. Витамин А се образува от β-каротин в чревната стена, който в ретината на окото се превръща в ретинин, а в комбинация с протеин, в родопсин (вж.) - вещество, участващо в фотохимични реакции на ретината.
В веригата от реакции на биосинтеза и трансформации на пигменти могат да се появят патологични нарушения, водещи до сериозни заболявания. Така, при блокиране на определени етапи от биосинтеза на порфириновите пигменти, се появява порфирия, придружена от анемия (рязко намаляване на образуването на хемоглобин) и порфиринурия (екскреция на урината на междинни продукти от пигментния метаболизъм). При всички случаи на хемолиза се увеличава разграждането на хемоглобина. Под въздействието на определени отрови (например цианид, въглероден оксид), хемоглобинът може да бъде окислен до метхемоглобин. Резултатът от дълбоко нарушение на синтеза на хемоглобина е образуването на различни форми на патологично променени хемоглобини (произтичащи от редица наследствени заболявания).
Пигментният метаболизъм - набор от процеси на образуване, трансформация и разлагане на пигменти (виж) в живите организми.
Биосинтеза на хемоглобин и сродни пигменти. Образуването на хемоглобин се осъществява по време на узряването на хемопоетичните клетки на костния мозък, докато миоглобинът се образува вътре в мускулните влакна, а цитохромите и цитохромоксидазата се срещат директно в съдържащите ги тъкани и концентрацията на цитохромите в различни тъкани на същото животно е пропорционална на интензивността. дишането на тази тъкан и до известна степен зависи от диетичните характеристики на организма.
В процеса на биосинтеза на хемоглобин и миоглобин се образува тетрапиролов пръстен на протопорфирин (виж Порфирини), включването на желязото в него и последващата връзка на образувания железен порфиринов комплекс (хем) с протеиновия глобин. В животинския организъм пръстенът от протопорфирин IX (тип III) се образува от оцетна киселина и глицин. Оцетната киселина, циклична до трикарбонови киселини (виж Биологично окисление), се превръща в янтарна киселина, която с участието на коензим А (виж Ензимите), кондензира с а-въглеродния атом на глицин и се превръща в а-амино-β-кето-адипинова киселина. Тази киселина, губейки карбоксилната група, става а-аминолевулинова киселина; Две молекули от тази киселина образуват циклично съединение, порфобилиноген, в резултат на кондензация. Порфобилиногенът е прекият предшественик на пироловите пръстени на порфириновата молекула.
Порфириновият тетрапиролов пръстен след това се синтезира от молекули на порфобинин. Общ прекурсор на порфирини е вещество, наречено порфириноген. Порфириногенът и други междинни съединения от този тип в процеса на биосинтеза на хемоглобина бързо се появяват и изчезват също толкова бързо, превръщайки се в протопорфирин III, от който се образува хем - протетична група от редица хромопротеини. Когато порфириногенът се трансформира в порфирини, протопорфирин III се образува основно и само малко количество порфирин I, който не се използва в организма и се освобождава от него като копропорфирин I. Количеството протопорфирин III, произведено в деня в организма, е около 300 mg, докато дневната екскреция Това вещество под формата на копропорфирин III е само 0,1 mg. По този начин почти целият синтезиран протопорфирин III отива при изграждането на хемоглобин, миоглобин и други хромопротеини.
Протопорфирин III, синтезиран в животинския организъм, превръща желязото в хем. Този желязо-порфиринов комплекс не е вещество, специфично за даден пигмент, тъй като е част от редица комплексни протеини, като хемоглобин, миоглобин и др. Хемът се комбинира със специфични протеини, превръщайки се в хемоглобин, цитохром с молекули и др. синтезирайки цитохром с, протопорфиринови винилови групи се редуцират до етилови групи. Следователно, образуването на различни хромопротеини зависи от това коя от специфичните протеини се намира в тези клетки, в които се синтезира този пигмент. При хората и по-високите гръбначни животни се синтезира само железен порфирин. В процеса на биосинтеза на хемоглобин и други пигменти близо до него се използва желязо, което се освобождава по време на разграждането на червените кръвни клетки и се доставя с храна. Включването на желязото в червените кръвни клетки става само по време на тяхното образуване. Липсата на желязо в организма води до намаляване на синтеза на хемоглобина, но не влияе върху образуването на цитохром с, миоглобин и каталаза. За синтеза на протеиновата част на хромопротеините на тъканите и кръвта се използват и аминокиселини, които се освобождават в процеса на унищожаване на съответните глобини.
Скоростта на биосинтеза на различни хромопротеини не е същата. Образуването на миоглобин и цитохром с е по-бавно от синтеза на хемоглобина.
Дезинтеграция на хемоглобин и пигменти близо до него. В процеса на биологичното разграждане на хемоглобина се получава освобождаването на желязо и глобин, които се използват за синтезиране на нови молекули на кръвния пигмент. Протопорфирин се превръща в жлъчни пигменти (вж.). Всички тези реакции протичат в клетките на Купфер на черния дроб и фагоцитните клетки на ретикуло-ендотелната система, но тяхната последователност все още не е достатъчно изяснена. В началото на унищожаването на хемоглобина и миоглобина се образуват зелени пигменти - вердохемоглобин. По време на трансформацията на мускулите и кръвните пигменти в вердохемоглобини, пръстенът на протопорфирин (запазвайки връзките си с желязо и глобин) води до разкъсване на α-метиновия мост, с едновременно окисляване на първия и втория пиролови пръстени. Verdohaemoglobin, загуба на желязо и глобин, се превръща в жлъчни пигменти: първо се образува биливердин, който след това под въздействието на клетъчните дехидрази се възстановява и превръща в билирубин. Основният източник на жлъчни пигменти е протетичната група на хемоглобина и след това миоглобин. Протетичните групи на цитохром с и каталазата очевидно се превръщат в жлъчни пигменти; въпреки това, в резултат на техния разпад се образува само 5% от общото количество жлъчни пигменти. Смята се, че определено количество жлъчни пигменти може да възникне директно от протопорфирин III и вероятно от хем, преди да се използват тези вещества в биосинтеза на хемоглобина. Част от свиващия се мускул и кръвните пигменти могат да се превърнат в копропорфирин III.
Жлъчните пигменти, които се образуват в клетките на ретикулоендотелната система, влизат в кръвта като билирубин. В кръвта, билирубинът се комбинира със серумен албумин и се превръща в билирубинов протеинов комплекс, който се улавя от черния дроб. От черния дроб биливърдинът и свободният билирубин се секретират в жлъчния мехур, а оттам и в червата.
В червата, билирубинът, под въздействието на чревни бактерии, се възстановява на уробилиноген и стеркобилиноген, безцветните форми (левкосиликон) на пигментите на урината и фекалиите. Уробилин и stercobilin се образуват от тези левко съединения по време на окислението.
По-голямата част от уробилиноген и stercobilinogen се екскретира от тялото през червата, но някои се абсорбират, влизат в черния дроб, където се превръща в билирубин, частично навлиза в кръвния поток и се екскретира от бъбреците заедно с урилина като уробилин и сурбобилин. обикновено в диапазона от 0.2-2 mg на ден и обикновено не надвишава 4 mg). За разлика от билирубина, биливердин в червата не е изложен на микрофлора и се екскретира от организма непроменен. Част от билирубина може да окислява и да се превръща в биливердин.
Заедно с образуването на жлъчни пигменти (тетрапирол с отворена верига), които са основните крайни продукти на хемоглобина и други хромопротеини, в черния дроб може да настъпи по-дълбоко разпадане на хема и билирубина с образуването на дипиролови съединения - пропендиопента и билифусцина. Билифусцинът в червата претърпява възстановяване и след това се комбинира с протеин, превръща се в кафяв пигмент, наречен myobilin. Propentodiopent и myobilin се откриват в урината и фекалните маси.
Размяна на някои други пигменти. Тъмно кафяво и черно
пигменти - меланини (виж) - се образуват в организма от фенилаланин и тирозин под влиянието на тирозиназа, а в началото фенилаланинът се окислява до тирозин. Въпреки че само малко количество свободни тирозинови клетки се превръщат в меланини, този процес играе важна роля в образуването на пигменти на кожата и косата. Тирозинът, който се окислява, преминава в 3,4-ди-хидроксифенилаланин, който под въздействието на специален ензим, диоксифенилаланинова оксидаза (DOPA-оксидаза), се разлага, а от образуваните продукти от разграждането възникват меланини. Образуването на меланини може да възникне и от вещества като червено-жълтия пигмент ксантоматин и 3-хидроксикуренин, продукт на метаболизма на триптофана. Пигментите на каротеноидната природа не са от съществено значение за образуването на меланини.
От различните трансформации в живите организми на каротеноидите (вж.), Специално внимание се обръща на прехода на каротин към витамин А. Доказано е, че витамин А (виж) се формира главно от (5-каротин в чревната стена, а не в черния дроб, както се смяташе преди). Въпреки това, все още няма достатъчно причина да се отрече напълно ролята на черния дроб в този важен процес. В стената на червата, очевидно, ензимът каротеназа разцепва молекулите на β-каротин, който влиза в тялото заедно с храната. каротин podver Той се разгражда окислително, за да образува витамин А алдехид ретинин, който след това бързо се превръща във витамин А. Образуваният витамин А влиза в кръвния поток, натрупва се в значителни количества в черния дроб и частично се задържа от редица други органи и тъкани.
В ретината витамин А може обратимо да се превърне в ретинин, когато се комбинира с родопсин (виж) или визуално лилаво, което е фотохимичен сенсибилизатор.
Патология на метаболизма на пигментите. При различни заболявания човек може да има различни нарушения в метаболизма на хемоглобина. Порфирията е ясна проява на нарушения в биосинтетичните реакции, при които в резултат на дефицита на съответните ензимни системи се блокират определени етапи на биосинтеза на протопорфирин III и хем. Визуалното представяне на мястото на метаболитни увреждания по време на синтетични реакции при тази вродена патология на метаболизма на порфирина се осигурява от схемата (вж. По-долу).
Диаграма на метаболитни увреждания във веригата от реакции, водеща до образуване на хем в порфирия.
При остра порфирия конверсията на порфобилиноген в порфириноген е нарушена. В резултат на това в началото на атаката с урината се освобождава червеният пигмент порфобилин и неговата безцветна форма, порфобилиноген, който спонтанно се превръща в порфобилин, когато стои. Освен това, малки количества от уро- и копропорфирини I и III типове се отстраняват от тялото под формата на цинкови съединения. Вродената порфирия се характеризира с повишено производство на уро- и копропорфирини тип I. Костите и зъбите на пациентите стават червени или кафяви поради отлагането на порфирини в тях. В урината има свободни уро- и копропорфирини I и следи от протопорфирин III, а в фекалните маси копропорфирин I. В случай на кожна форма на порфирия по време на ремисия, около 20% от всички нормално формирани протопорфирин се екскретират от тялото. По време на атака порфирините се екскретират само с урината под формата на уро- и копропорфирини I и III.
Порфиринурия се наблюдава и при някои други заболявания, в резултат на увеличаване на броя на свободните порфирини, които са странични продукти на биосинтезата на хема. Така, при апластична анемия и полиомиелит преобладава екскрецията на копропорфирин III, докато при злокачествена анемия, левкемия, хемофилия, инфекциозен хепатит и някои други заболявания копропорфирин I се секретира главно.
Патологични промени в обмяната на хемоглобина също се появяват при анемия (вж.). Например, желязо-дефицитната анемия се характеризира с рязко намаляване на образуването на хемоглобин поради изчерпване на депото на желязо в тялото, недостиг на желязо в костния мозък и др. и билирубинурия. Уробилин (stercobilin) се открива постоянно в урината и съдържанието на stercobilin (urobilin) се увеличава в изпражненията.
Наблюдаван е повишен разпад на хемоглобина във всички случаи на хемолиза (вж.), В резултат на което се освобождава значително количество хемоглобин, хемоглобинемия и хемоглобинурия (вж.), Образуването на жлъчни пигменти и превръщането им в пигменти на урината и изпражненията се увеличава.
Под въздействието на някои токсични вещества в кръвта, хемоглобинът може да окисли до образуване на кафяв пигмент, метхемоглобин. В случаи на тежко отравяне, метхемоглобинът се екскретира с урината. Възможно е отлагането на метхемоглобин и неговия разпад продукт - хематин - в бъбречните тубули, което води до нарушаване на филтрационната способност на бъбреците и развитието на уремия (вж.).
Нарушенията на метаболизма на миоглобина се срещат при редица заболявания, придружени с освобождаване на миоглобин от мускулите и екскрецията му с урината. Тези все още малко изследвани болести са обединени под общото име на миоглобинурия. Те се срещат при животни (паралитична миоглобинурия на коне, заболяване на белите мускули), по-рядко при хора. Когато миоглобинурия наблюдава анормална мобилизация на миоглобин, загуба на червен мускул от нормален цвят, атрофични или дегенеративни промени в мускулната тъкан. Миоглобинурия при хора възниква в резултат на травматично мускулно увреждане, след продължителни ходове, голямо физическо натоварване, при някои форми на мускулна дистрофия и др.
Дълбоки нарушения в синтеза на хемоглобин, които са не само количествени, но и качествени, се наблюдават при сърповидно-клетъчна анемия (вж.).
При лица, страдащи от това заболяване, се синтезира специален вид хемоглобин - хемоглобин S, чийто аминокиселинен състав се различава от обикновения хемоглобин по отношение само на една аминокиселина (в хемоглобин S, вместо молекулата глутаминова киселина, която е в полипептидната верига, се намира аминокиселината валин). Тази малка разлика в структурата се отразява рязко в свойствата на хемоглобина S, който е слабо разтворим във вода и попада вътре в еритроцитите под формата на кристали, така че еритроцитите приемат сърповидна форма.
В процеса на физиологично разграждане на тирозин, неговото деаминиране и по-нататъшно окисление се случват с образуването на хомогентизинова киселина като междинен продукт на разлагане. Алкаптонурия разрушава окислението на хомоген-тизинова киселина; тя се екскретира от бъбреците и при алкална реакция урината се превръща в кафяво-черен меланиноподобен пигмент, чиято структура все още не е установена.
Вижте също азотен метаболизъм, кръв, метаболизъм и анергия.
Пигментният метаболизъм в организма
ОБМЕН НА ПИГМЕНТ (лат. Pigmentum dye) - набор от процеси на образуване, трансформация и разлагане в тялото на пигменти (оцветени съединения, които изпълняват различни функции). Нарушение на П. е причината за голям брой заболявания, включително натрупващи заболявания или вследствие на определени заболявания (напр. вирусен хепатит и др.).
Най-важният аспект на пигментната обмяна (вж.) При животни и хора е обмяната на хемоглобин хемоглобин (вж.) И сродни пигменти - миоглобин (виж), цитохроми (виж), каталаза (виж) и пероксидази (вж.) респираторни пигменти (вж.). Синтезът на хем се осъществява от сукцинил-СоА и глицин през етапа на образуване на 6-аминолевулинова киселина, кондензацията на две молекули от която води до порфобиогеноген, непосредствен предшественик на протопорфирин (виж Порфирини). След завършване на цикъла на порфирина в порфирията се въвежда железен атом, който се доставя от транспортния протеин феритин (виж), с образуване на протохем, който, когато се комбинира със специфичен протеин, се превръща в хемоглобин или друг гемсосъдържащ пигмент. Хромопротеини (хемоглобин, миоглобин, хлорофил протеиди и др.), Които попадат в главата. тракт, разделен на протеинова част, след това подложен на протеолитично разцепване, и протетична група. Хем не се използва за ресинтеза на хромопротеини и се окислява до хематин, който се екскретира в изпражненията в непроменена форма или като съединения, образувани от хематин под действието на чревна микрофлора. В тъканите разграждането на хемоглобина и другите пигменти, съдържащи хем, протича по различен начин. Хемоглобин, който се образува от разпадането на еритроцити, се доставя протеин хаптоглобин плазма (см.) В клетки на ретикулоендотелната система, където след окислението хемоглобин да образуват verdohemoglobin се отцепва от молекулите на пигментни са част протеин, който след това се унищожават от протеолитичен ензим, и освобождаване на желязо попълване общия резервен желязо в тялото.
Прекомерното образуване на жълто-кафяв пигмент хемосидерин - продукт от обмяната на хемоглобина и отлагането му в тъканите води до хемосидероза (виж) и хемохроматоза (вж.). Нарушаването на метаболизма на хемоглобина в черния дроб води до пигментна хепатоза (вж. Хепатоза). С интензивното разрушаване на голям брой червени кръвни клетки (напр. При отравяне, инфекции, изгаряния) настъпва хемоглобинурия (вж.) - появата в урината на значително количество хемоглобин. Съществуват многобройни случаи на синтез на анормален хемоглобин, който се състои например в заместването на аминокиселините в първичната структура на глобина - протеина на молекулата на хемоглобина (виж Анемия; Хемоглобин, нестабилен хемоглобин; Хемоглобинопатия). При някои патол се съобщава на лицето и животните, че се наблюдава излизане от мускулите и разпределение с урината на миоглобин (вж. Миоглобинурия).
Биливердин, зелен жлъчен пигмент, е линейно производно на тетрапирол, образуван от verdohemoglobin. Намира се в жлъчката, както и в тъканите на животните и хората. При възстановяване на биливердин се образува друг билирубин с червеникаво-жълт цвят (вж.). Жлъчните пигменти, които влизат в червата с жлъчката, се абсорбират частично в кръвта и влизат в черния дроб чрез системата на порталната вена (вж. Жлъчни пигменти). Свободният (непряк) билирубин е слабо разтворим и токсичен; неутрализира се в черния дроб чрез образуване на разтворим диглюкуронид - сдвоено съединение на билирубин с глюкуронов k-that (директен билирубин). В храносмилателния тракт по време на възстановяването на билирубина се образуват основните пигменти на изпражненията и урината - уробилиноген и стеркобилиноген, които се окисляват във въздух до stercobilin (виж) и уробилин (вж.). Нормалното съдържание на индиректен билирубин в кръвта е 0,2-0,8 mg / 100 ml. С увеличаване на съдържанието на билирубин в кръвта над 2 mg / 100 ml се развива жълтеница (виж). При жълтеница директният билирубин преминава през филтъра на бъбреците в урината (вж. Билирубинурия). Когато ненормална чернодробна функция в урината понякога се открива голям брой urobilin (виж Urobilinuria). Нарушаването на метаболизма на порфирина води до развитие на заболявания, принадлежащи към групата на порфирията (вж.). С порфиринурия, съпътстваща редица заболявания, се наблюдава повишено отделяне на порфирини в урината.
Меланини (вж.) - тъмнокафяви и черни пигменти на хора и животни - се образуват от тирозин в пигментните клетки (вж.). Намерен е и път за образуване на меланин от 3-хидроксикуринин. Недостатъчното образуване на меланин, причинено от hl. Пр. генетично определена намалена тирозиназна активност, отбелязана при албинизъм (вж.). При болестта на Адисън (виж) се наблюдава засилено образуване на меланин, което води до повишена пигментация на кожата. Патологични състояния, свързани с метаболитни нарушения на меланина включват меланоза (виж) - прекомерно натрупване на меланин, а също и меланом (вж.) - тумор, състоящ се от злокачествени клетки, произвеждащи меланин - меланобласти. Нарушения на пигментацията на кожата - кожната дисхромия (виж) може да бъде причинена не само от нарушаване на метаболизма на меланина, но и от аномалии на метаболизма на други пигменти, които определят цвета на кожата, каротин (виж) и хемоглобин.
Нарушаването на метаболизма на тирозин може да доведе до освобождаване на хомогентизина към вас, при което окисляването води до тъмен пигмент (вж. Акаптонурия). В същото време често се появява пигментация на хрущял и друга съединителна тъкан (вж. Охроноза).
При някои патол, състояния (напр. При Е-хиповитаминоза), а също и при стареене в нервната, мускулната и свързващата тъкан се натрупва липидната природа на липофусцин (вж.). При животните е установено прекомерно образуване на липидни пигменти, очевидно произтичащи от автоокислението на ненаситените липиди и последващата полимеризация на продуктите от тяхното окисление, под действието на йонизиращо лъчение и злокачествени тумори.
Животинският организъм не може да синтезира редица пигменти, открити в растенията. Въпреки това, биосинтезата на хлорофила (виж) в растителните тъкани има общи черти с образуването на порфирини при животните. Каротеноидите (вж.) Се синтезират чрез последователна кондензация на ацетил-CoA молекули чрез образуването на мевалон-към-вас. Окисляването на каротините произвежда ксантофили. Каротеноидите, които са влезли в тялото на животните с растителни храни, са подложени на окислително разцепване (този процес се осъществява главно в чревната стена), за да образуват ретината, алдехид на витамин А. Полученият витамин А навлиза в кръвта и се натрупва в различни тъкани, включително в черния дроб. При фоторецепторите на ретината, ретината, комбинирана с протеиновия опсин, образува родопсин (виж), който осигурява дискриминация на светлината (виж Визуални пигменти).
В случай на нарушение на трансформацията на каротеноиди в витамин А, се развива хиповитаминоза А, придружена от значителни промени в епитела, увреждане на очите и др. Излишният каротин при хората води до каротинемия (вж.).
Флавоноидите и антоцианидините (виж Flavones, Anthocyanins) в растителните организми се синтезират от shikimova to-you или кондензация на две молекули малонил-CoA с една молекула ацетил-CoA. При хората, хранителните флавоноиди се разделят на по-малки фрагменти; понякога продуктите от разпадането на флавоноидите се откриват в урината като част от хомопирокатех, хомованилин и m-хидроксифенил оцетна K-t.
Методи за определяне - виж статиите, посветени на описанието на отделните пигменти или групи пигменти.
Пигментният метаболизъм в организма
MD А. В. Змизгова
Пигментният метаболизъм обикновено предполага обмен на най-важните кръвни пигменти, хемоглобин и неговите продукти на разлагане, билирубин и уробилин. В момента е доказано и общоприето, че разрушаването на червените кръвни клетки се случва в клетките на ретикуло-ендотелиума (черен дроб, костен мозък, далак, кръвоносни съдове). В същото време купърните чернодробни клетки играят основна и активна роля (А. Л. Мясников, 1956). Когато хемоглобинът се унищожи, от него се отделя протетична група, която губи железен атом и след това се превръща в жлъчни пигменти - билирубин и биливердин. В лумена на жлъчните капиляри, билирубин се екскретира от епителни клетки. Съществуващата ентерохепатална жлъчна пигментна верига, описана добре от А. Л. Мясников, може схематично да бъде изобразена по следния начин: черен дроб - жлъчка - черва - портална кръв - черен дроб - жлъчка. За изследването на метаболизма на пигментите обикновено се използват дефиницията на билирубин в серум, уробилин в урината и stercobilin във фекалиите.
Серумният билирубин е подложен на колебания както в физиологичните, така и в патологичните състояния. Обикновено нивото на билирубин в кръвта зависи от количеството физиологична хемолиза. Съдържанието му се увеличава по време на физическа работа (повишена хемолиза), по време на гладно. След хранене, билирубинът в кръвта при здрави индивиди намалява поради екскрецията му в жлъчката (Б. Б. Коган, 3. В. Нечайкина, 1937). При увреждане на черния дроб, жлъчните пътища, повишената хемолиза, билирубинът в кръвта се повишава. Нормалните числа за билирубин в кръвта, според различни автори, варират доста значително. Така, според ван ден Берг, те варират от 0,1 до 0,6 mg%, според Bokalchuk и Herzfeld - от 1,6 до 6,25 mg% и т.н. Наред с количественото определяне на билирубина, изучаване на качеството му. Van den Berg през 1910 г. съобщава, че билирубинът е хетерогенен по качество и се състои от две фракции, които се различават един от друг по поведение с диазореактиви. Единият наричаше "директен" или "бърз" билирубин, а другият - "непряк". Преди това се смяташе, че "индиректен" билирубин се превръща в "директен" в клетките на чернодробния епител чрез отделяне на протеинови вещества от "индиректния" билирубин. Наскоро работата на редица автори (Schmid, 1956; Billing a. Lathe, 1958) установи, че "директният" билирубин се формира от "непрякото" като резултат от комбинирането на последното с глюкуроновата киселина. Образуван в ретикулоендотелната система на протопорфирин индиректно, или така нареченото свободно, билирубин (хемобилирубин) се освобождава в кръвта, така че при здрав човек в кръвта има 0,5-0,75 mg% "непряк" билирубин (I. Todorov, 1960). Този билирубин, поради наличието на глобин в неговата молекула, е съединение, което е неразтворимо във вода и дава непряка реакция с диазореактивното вещество. В кръвта хемомилубинът се комбинира с албумин, образувайки колоиден разтвор, който не преминава през бъбречния филтър. С течение на кръвта, индиректният билирубин навлиза в черния дроб, където се извежда албумин и се добавя глюкуронова киселина, т.е. образува се билирубин глюкуронид, който е директен билирубин или холебилирубин. Този процес се извършва в чернодробния паренхим с участието на ензимния трансфераза (Schmid, 1961). Bilirubinglyukuronid се разтваря добре във вода, лесно преминава през бъбречния филтър, свободно влиза в жлъчката и дава бърза реакция с диазореактивно. Чрез комбиниране с глюкуроновата киселина, мастноразтворимият, непряк билирубин, токсичен за мозъчната тъкан, се разтваря и губи токсичност. При физиологични условия няма пряк билирубин в кръвта и урината, тъй като между кръвта и жлъчните капиляри от чернодробните клетки има бариера, която предотвратява преминаването му в кръвта. При паренхимна и застойна жълтеница тази бариера се разрушава и директният билирубин от кръвта преминава в урината. По метода на хроматографското изследване е установено, че директният билирубин може да прикрепи към себе си една или две молекули на глюкуроновата киселина, т.е. да образува моно- или диглукуронид билирубин. Според Хофман (1961) билирубин - диглукуронидната жлъчка е 75-80%.
Понастоящем все още не е установено точно в кои клетки на черния дроб се осъществява конюгирането на билирубина. Според 3. D. Schwartzman (1961), образуването на моноглукуронид е възможно в ретикуло-ендотелните клетки и диглюкуронид в чернодробните клетки. Билирубин-глюкуронидът, достигнал до дебелото черво в състава на жлъчката, се разпада в поредица от билирубиноиди, преминаващи една в друга, като в крайна сметка образува stercobilin и urobilinogen. Последният се абсорбира от чревния епител в кръвта и през порталната система се връща в черния дроб, където почти напълно се улавя от здрави клетки на Купфер в здрави хора. Малка част от уробилина влиза в системното кръвообращение и се отделя с урината. По този начин, уробилин, въпреки че е пигмент на урината, обикновено се намира в него в незначителни количества (по-често под формата на следи). Според Terven, дневното количество урина при здрави индивиди съдържа около 1 mg уробилин. Събирането с жлъчката в храносмилателния тракт, жлъчните пигменти са изложени тук на бактерии. В този случай билирубинът се възстановява до stercobilinogen и се екскретира в тази форма с изпражненията. Под влияние на светлината и въздуха stercobilinogen лесно окислява, превръщайки се в stercobilin, дневната стойност на която, според Terven, варира от 50 до 200 mg. Ако уробилинурията отразява функционалното състояние на черния дроб, то според много автори, увеличеното количество stercobilin в изпражненията показва интензивността на хемолизата. Ето защо, редица изследователи придават голямо значение на съотношението на количеството уробилин урина към stercobilin (коефициент на Адлер), което е равно на нормата от 1:30, 1:40.
Според наличните в литературата доклади, както и получените от нас данни, пигментният метаболизъм страда от много инфекциозни заболявания, което води до увеличаване на съдържанието на уробилин в урината и повече или по-малко значима хипербилирубинемия (А.М. Ярцева, 1949; 1957, И. К. Мусабаев, 1950, Б. Я. Падалка, 1962, и др.). Тежката жълтеница е рядкост. Има само няколко индикации за наличието на жълтеница при пациенти с коремен тиф (Н. I. Ragoza et al., 1935), тиф (А. М. Сегал), инфекциозна мононуклеоза (К. М. Лобан, 1962) и други заболявания. Остър малариен хепатит може също да бъде придружен от жълтеница и усложнен от остра чернодробна дистрофия (E.M. Tareev, 1946).
Нарушаването на пигментния метаболизъм при инфекциозни заболявания в някои случаи е свързано с увреждане на черния дроб и ендокринната нервна система, което регулира неговите функции, а в други - с повишена хемолиза.
Определянето на общ, "директен" и "индиректен" билирубин в серума е от голямо клинично значение при диференциалната диагностика на различни видове жълтеница.
В светлината на новите данни за механизма на образуване и екскреция на билирубин, патогенезата на жълтеницата се третира по различен начин. Оказа се, че предишното разделяне на жълтеницата на паренхимни, механични и хемолитични не отразява разнообразието от патогенетични варианти на това заболяване. Според съвременната класификация (А. Ф. Блюгер и М. П. Синелникова, 1962) жълтеницата се разделя на две групи:
- жълтеница, не е свързано с нарушение на течението на жлъчката
- свръхпепатална жълтеница [покажи]
Надхепатичната жълтеница е придружена от натрупване на свободен "непряк" билирубин в серума, докато количеството на "директния" билирубин остава нормално. Те включват вродена и придобита хемолитична жълтеница. Увеличаването на индиректния билирубин в кръвта се дължи на увеличеното разрушаване на червените кръвни клетки, последвано от свръхпроизводство на билирубина. Има толкова голямо количество жлъчен пигмент, че нормалната екскреторна способност на черния дроб е недостатъчна. Надбъбречната жълтеница включва също така наречената задържаща жълтеница, когато билирубин се образува в увеличено количество и не се екскретира от тялото:
- Болест на Meilengracht-Gilbert, която се дължи на вродена недостатъчност на ензима трансглукунидаза в чернодробните клетки, в резултат на което "индиректният" билирубин не може да стане "директен" и се натрупва в кръвта.
- Семейната жълтеница на Crigler-Najara се развива като резултат от вродено отсъствие на ензимни системи, които свързват билирубина с глюкуроновата киселина: в кръвния серум се натрупва висока концентрация на "индиректен" билирубин, който има токсичен ефект върху мозъчните ядра.
- Постхепатитната функционална хипербилирубинемия може да бъде свързана с нарушение на механизма на улавяне на билирубина от кръвта (Schmid, 1959) или с повишена хемолиза, която, според Kalk (1955), се развива въз основа на натрупването на автоантитела, открити чрез реакцията на Coombs. Известно е, че при вирусни заболявания червените кръвни клетки, които са се променили под действието на вирус, могат да придобият антигенен характер, в резултат на което в тялото започват да се произвеждат антитела, включително хемолизини (I. Magyar, 1962). Надхерпезната жълтеница обикновено възниква при нормална активност на алдолаза, трансаминаза и алкална фосфатаза, с непроменена електрофореграма и нормални седиментни проби. При хемолитична жълтеница се проявяват хепатолиенален синдром, ретикулоцитоза, редуцирана еритроцитна резистентност и анемия.
Чернодробните (хепатоцелуларни) жълтеници се развиват в резултат на първично увреждане на черния дроб и се откриват при болестта на Botkin, цироза на черния дроб, токсичен и холангиолитичен хепатит, инфекциозна мононуклеоза, холестатична хепатоза и някои други заболявания. В тези жълтеници количеството на директен билирубин в кръвта се увеличава, тъй като образуването на билирубин глюкуронид в тези жълтеници не е много болезнено, но поради нарушение на структурата на чернодробния лъч или запушване на жлъчната система, не може да се изпусне в червата и да проникне в кръвния поток. Съдържанието на непряка част от него също се увеличава, но в много по-малка степен. Процесът на хипербилирубинемия при паренхимния хепатит е сложен и може да зависи от следните причини:
- от нарушение на екскрецията на билирубин от чернодробните клетки в жлъчните капиляри;
- от запушен отток на жлъчката поради явленията на интрахепатална обструкция на глюкуронидния билирубин се хвърля в кръвния поток (жлъчна регургитация);
- от нарушение на синтеза на глюкурониди в хепатоцитните микрозоми (страда трансферни системи);
- от нарушение на билирубина в засегнатите чернодробни клетки.
Страдащи от улавянето на билирубин от хепатоцити.
Субхепаталната жълтеница се развива с холелитиаза, тумори и стенози в жлъчните пътища, както и с бактериален холангит. Когато subhepatic или така наречените застойна жълтеница се увеличава главно "директен" билирубин, който е свързан с преливане на жлъчните пътища поради блокиране, скъсване от тях и последващия преход на жлъчката в кръвния поток. В същото време, съдържанието на "индиректен" билирубин леко се увеличава, тъй като последното препълва чернодробната клетка, която не е в състояние да преведе целия "индиректен" билирубин в "директен", което води до увеличаване на кръвния серум (Y. Todorov, 1960). От гореизложеното е ясно, че количественото определяне на общия "директен" и "индиректен" билирубин в серума е от голямо клинично значение. Откриването на повишен "директен" или "непряк" билирубин е най-точният метод за диференциране на хемолитични жълтеници от застоял и паренхим. За определянето на общия билирубин и неговите фракции се предпочита настоящият метод на Hendrassic, Cleggore и Traf, който е по-точен от метода на ван ден Берг. При определянето на билирубин от van den Berg, етилов алкохол се използва за утаяване на протеини, с които някои от адсорбираните върху него пигменти също се увличат в утайката, в резултат на което стойностите на билирубина могат да бъдат понижени. Принципът на метода Endrassik, Cleggor и Traf е, че в присъствието на кофеинов разтвор, билирубин (свободен и свързан) лесно образува азобилубин, който се определя колориметрично. В една епруветка, като се добави кофеин, се определя общия билирубин, а в другата (без кофеин) неговата пряка фракция. Концентрацията на индиректния билирубин се определя от разликата между общия и директния билирубин. Понастоящем определено клинично значение се прилага и при изчисляването на индекса на билирубина (нивото на свързаната фракция спрямо общото съдържание на билирубин, изразено като процент). Така, според A. F. Blugera (1962), общият билирубин при здрави индивиди варира от 0.44 до 0.60 mg%, а стойността на техния билирубин е нула. При болестта на Боткин в претекстичния период вече е възможно да се открие малка хипербилирубинемия поради пряката фракция. Количеството на билирубина в кръвния серум през този период може да е нормално, но дори и тогава наличието на директен билирубин може да е признак на нарушена чернодробна пигментна функция. В разгара на жълтеницата индексът на билирубина може да надхвърли дори 50%. В периода на възстановяване, свързаната фракция на билирубин изчезва от кръвта много бавно и следователно, дори при нормално ниво на билирубин, пряката или забавена директна реакция на ван ден Берг остава за дълго време, което е важен знак за непълно възстановяване. Свързаната фракция на билирубин често се открива при анитерични форми на болестта на Botkin, когато нивото на общия билирубин не надвишава нормата. Индексът на билирубин също може да се увеличи значително при субхепатална жълтеница. При хемолитична жълтеница този показател е значително по-нисък, отколкото при пациенти с паренхим или конгестивен черен дроб, и е равен на 20% или по-малко. Когато чернодробната и субхепатална жълтеница с хипербилирубинемия, надвишаваща 1,5-2 mg%, се появява билирубин под формата на жлъчни пигменти в урината. Липсата на жлъчни пигменти в урината с хипербилирубинемия показва хемолитичния характер на жълтеницата. Определянето на билирубина в урината също е от диагностично значение.
Urobilinuria обикновено се наблюдава в предледния период на епидемичен хепатит, както и в упадъка на жълтеницата. Последното обстоятелство е знак за предстоящата криза. Уробилинурията може да продължи дълго време по време на възстановителния период и да показва наличието на непълен патологичен процес. В разгара на жълтеницата с епидемичен хепатит, уробилинът в урината, повишен в претектричния период, може да изчезне. При обструктивна жълтеница уробилинът в урината може да отсъства дълго време. Един от постоянните признаци на хемолитична жълтеница е уробилинурия, която е свързана с пренаселеност на уробилин от червата и относителна недостатъчност на черния дроб (черният дроб няма време да свърже излишното количество индиректен билирубин с глюкуроновата киселина).
Sterobilin в изпражненията с хемолитична жълтеница се увеличава, а при холестичната форма на болестта на Botkin и с субхепатална жълтеница, Acholia може да се наблюдава дълго време. Изследването на пигментната функция на черния дроб при жълтеници с различна етиология може да има диагностична стойност, но чрез определяне на общия билирубин и неговите фракции, уробилин в урината и stercobilin във фекалиите, не винаги е възможно да се разграничи един вид жълтеница от друг. Най-големи трудности се срещат при диагностицирането и диференциалната диагноза на холестатичните, продължителни форми на Боткин при жълтеница, развиващи се в резултат на злокачествени новообразувания в хепато-панкреато-дуоденалната зона, с чернодробна цироза и жлъчнокаменна болест. За диагностика и диференциална диагностика на жълтеници с различен произход в момента се използва комплекс от лабораторни методи за изследване, които включват ензимни тестове, определяне на протеини, протеинови фракции на комплексни протеинови комплекси, колоидни проби, определяне на протромбиновия индекс (витамин К), проби на базата на изучаване на липидните, въглехидратните и екскреторните функции на черния дроб и др. Поради факта, че физиологичното значение на тези показатели, механизма на техните промени при патологични състояния и изложени в описанието на съответните видове обмен, в този раздел се ограничаваме до обобщаваща таблица на тези показатели за жълтеници с различна етиология (Таблица 2).
В клиниката, ръководена от А. Ф. Билибин, в допълнение към посочените лабораторни методи, се използва изследване на съдържанието на серомукоид за диференциална диагностика на жълтеници с различен произход, провежда се тест на Irgl и се определя серумният и плазмен вискозитет. Серомукоидът е комплексен протеинов комплекс, състоящ се от протеинови и въглехидратни компоненти (хексози, хексозамини и техните производни). Процесите на образуване на серумни гликопротеини и техните въглехидратни компоненти са сравнително малко проучени. Въпреки това, многобройни експериментални данни и наблюдения на клиницистите показват несъмнената роля на черния дроб в техния синтез. При паренхимния хепатит, както и при цироза на черния дроб, серумкоидната концентрация в серума намалява (Sarin et al., 1961; Musil, 1961; A. F. Bilibin, A. V. Zmyzgova, A. A. Panina, 1964), Както при холелитиаза, тя остава нормална или леко намалява, а при жълтеница, развиваща се в резултат на злокачествени новообразувания, тя постепенно се увеличава с увеличаване на жълтеницата. Pagui (1960) смята, че бързият и инфилтративен растеж на злокачествени тумори допринася за деполимеризацията на основното вещество на съединителната тъкан, която е богата на захаридни групи и впоследствие се прехвърля в кръвта, което води до увеличаване на съдържанието на серомукоид. Други автори (Kompecher et al., 1961) обясняват увеличаването на серумните мукоиди чрез метаболизма на раковата тъкан, тъй като анаеробната гликолиза се проявява интензивно в растящ тумор, което води до различни въглехидратни компоненти, които влизат в кръвта чрез увеличени лимфни съдове. Според тях, влизайки в кръвта, въглехидратните компоненти допринасят за метастазите.
Тестът на Irgla, който показва патологични глюколипиди, при повечето пациенти с епидемичен хепатит е отрицателен по време на цялото заболяване. При някои пациенти, предимно обременени с различни съпътстващи заболявания, той може да отпада положително (+ или ++), но тъй като клиничните симптоми изчезват, той бързо става отрицателен. При злокачествени новообразувания, придружени от жълтеница, съществува напълно различна динамика на пробата Irgl. Степента на мътност на прогресивно нараства до появата на флокулация, а при такива пациенти обикновено е рязко положителен (+++).
Вискозитетът на серума и плазмата е подложен на по-малки колебания от вискозитета на цялата кръв, тъй като съставът им е по-последователен. Вискозитетът на серума и плазмата зависи предимно от колоидното състояние на протеина, а именно размера и формата на протеиновите молекули, сложната глобуларна структура, степента на електрическата проводимост и други физико-химични свойства на серума и плазмата, както и съдържанието на соли и йони в тях. При различни патологични процеси в организма се нарушава химическият състав, физичните и физикохимичните свойства на кръвта, което от своя страна води до промяна на вискозитета. Понастоящем сравнителната вискозиметрия се използва като тест за бърза диагностика на епидемичния хепатит, тъй като вискозитетът на серума и плазмата намалява при болестта на Botkin, докато той остава нормален или нараства при жълтеници с различна етиология (M. Yalomitsyan et al., 1961; A. V. Zmyzgov, A. A. Panin, 1963). Вискозиметрията е просто достъпен метод за лабораторни изследвания, което е голямо предимство пред други тромави и скъпи методи на лабораторни изследвания.
От раздела. 2 показва, че няма лабораторен изследователски метод, който да е строго специфичен за определен вид жълтеница. Въпреки това, тяхното комплексно, динамично определяне в комбинация с клиничната картина на болестта помага на лекаря да извърши диференциална диагностика, да оцени тежестта на патологичния процес, дълбочината на чернодробната лезия и степента на възстановяване.
Както е известно, при редица индивиди, след хиперпатия на болестта на Боткин, хипербилирубинемията понякога продължава дълго време, която може да се развие след страдащи от епидемичен хепатит или след няколко седмици и месеци след възстановяване. При някои индивиди хипербилирубинемията е продължителна, а в други периоди на повишено съдържание на билирубин се редуват с временно намаляване или дори нормализиране на нивото му. Естеството на това явление досега все още не е напълно разчетено. Някои изследователи смятат, че тези билирубинемия е проява на латентен хроничен хепатит, други я свързват с развитието на холангио-холецистит, билиарна дискинезия, рецидив на заболяването, а други говорят в полза на хемолитичния му произход. Е. М. Тареев (1958) смята, че такава хипербилирубинемия е следствие от отложеното епидемично хепатит и показва възможността за бавно, но пълно обратно развитие. Въз основа на литературни данни (М. В. Мелк, Л. Н. Осипов, 1963) могат да се разграничат три основни групи с удължено билирубинемия:
- Хипербилирубинемия след страдащи от епидемичен хепатит, свързана с предишни лезии на чернодробния паренхим или извънпеченочната жлъчна система. В клиничната картина на тази група пациенти силно изразена жълтеност на кожата и склерата привлича вниманието с повишаване на прекия билирубин според ван ден Берг до 3,5 mg%. Често жълтеницата е придружена от ахоличност на изпражненията, тъмен цвят на урината, диспептични симптоми, понякога болки в черния дроб. В същото време концентрацията на индиректния билирубин не се увеличава, а чернодробните функционални тестове се променят (повишена ензимна активност, редуцирана сублиматна проба, анормална захарна крива, намалена Kvik-Pytel проба). Осмотичната резистентност на еритроцитите и броят на ретикулоцитите не се отклоняват от нормата.
- Хемолитична жълтеница с различна етиология, възникваща като продължителна или интермитентна хипербилирубинемия, за която пациентите са хоспитализирани с погрешна диагноза епидемичен хепатит. В историята на тази група пациенти няма индикация за прехвърлен хепатит, а жълтеницата често се проявява след всички предишни интеркурентни заболявания (грип, пневмония и др.). Жълтеността на склерата и кожата са леки, диспептични нарушения и болка в черния дроб са редки. Има хепатолинеален синдром. Съдържанието на билирубин се увеличава главно поради нейната непряка фракция. Реакцията на ван ден Берг обаче е бърза, пряка или забавена. При много пациенти се намалява осмотичната стабилност на еритроцитите и се повишава резистентността на ретикулоцитите. Чернодробните тестове се различават малко.
- Група пациенти с постхепатитен "хемолитичен компонент" или така наречената функционална хипербилирубинемия. Хемолитичният им компонент се развива непосредствено след епидемичния хепатит или няколко месеца или дори години по-късно. Функционалната постхепатитна хипербилирубинемия е характерна за предимно младите хора. Постоянните чревни симптоми на хемолитична жълтеница след хепатит са: лека жълтеница на кожата и склерата, увеличен черен дроб, често уголемяване на далака, нормално оцветени изпражнения и урина, преобладаване на „непряката” фракция на билирубин в кръвния серум степен. Може би намаляване на осмотичната резистентност на червените кръвни клетки, увеличаване на броя на ретикулоцитите. Функционалната хипербилирубинемия при постхепатит се проявява с непроменени функционални чернодробни тестове. В хемограмата на такива пациенти се наблюдава лимфоцитоза, която не се проявява при други хемолитични жълтеници (LP Briedis, 1962).
Както бе споменато по-горе, много изследователи асоциират хемолитични явления след страдащи от епидемичен хепатит с автосенсибилизационни явления, в резултат на което еритроцитни автоантитела се откриват в кръвта на такива пациенти (Hirscher, 1950; Jandl, 1955). S. O. Avsarkisyan (1963), без да отрича възможността за автосенсибилизация, смята, че чернодробният дефицит играе роля в развитието на продължителна или интермитентна хипербилирубинемия, което се потвърждава от идентифицирането на автоантитела срещу чернодробна тъкан при някои пациенти.
Промени в лабораторните показатели за жълтеница с различна етиология
Ние лекуваме черния дроб
Лечение, симптоми, лекарства
Пигментният метаболизъм при нормални и патологични състояния
Билирубин и болестта на Гилбърт
Лекарите от различни специализации трябва да притежават знания за обмяната на билирубин в човешкия организъм в нормален режим и за патологични нарушения. Ако нормалният метаболизъм на билирубина се наруши, се появява симптом като жълтеница. В началните етапи, нарушение на метаболизма на пигмента е в състояние да разкрие само лабораторни изследвания. Едно от основните такива изследвания е биохимичният анализ на кръвния серум.
Нормален обмен на билирубин
Билирубинът е жлъчен пигмент. Той е продукт на разграждането на хем-съдържащи съединения на тялото, които чрез многобройни трансформации се отделят от човешкото тяло чрез бъбреците и стомашно-чревния тракт.
При възрастни се произвеждат около 250-400 mg билирубин дневно. Обикновено, билирубинът се образува от хем в органите на ВЕИ (ретикуло-ендотелната система), главно в далака и костния мозък, чрез хемолиза. Повече от 80% от пигмента се образува от хемоглобин, а останалите 20% от други хем-съдържащи съединения (миоглобин, цитохроми).
Порфириновият пръстен на хема под действието на ензима хемоксигеназа се окислява, загубвайки атом на желязо, превръща се във вердоглобин. И след това към биливердин, който се възстановява (използвайки ензима биливердин редуктаза) към индиректен билирубин (NB), който е водонеразтворимо съединение (синоним: неконюгиран билирубин, т.е., не е свързан с глюкуронова киселина).
В кръвната плазма индиректният билирубин се свързва с траен комплекс с албумин, който го транспортира до черния дроб. В черния дроб NB се превръща в директен билирубин (РВ). Това може да се види ясно на фигура 2. Целият процес протича в три етапа:
- 1. Хепатоцит (чернодробна клетка) се поема от индиректен билирубин след разцепване от албумин.
- 2. След това конюгирането на NB протича с превръщане в билирубин-глюкуронид (директен или свързан билирубин).
- 3. И в самия край на екскрецията на формирания директен билирубин от хепатоцита в жлъчните каналикули (от там до жлъчните пътища).
Вторият етап се осъществява с помощта на ензима - UFHT (уридин дифосфат глюкуронил трансфераза или, по-просто, глюкуронил трансфераза).
Веднъж попаднал в дванадесетопръстника в състава на жлъчката, 2-UDP-глюкуроновата киселина се отцепва от директния билирубин и се образува мезобирубин. В крайните части на тънките черва мезобилубинът под действието на микрофлората се възстановява до уробилиноген.
20% от последната се абсорбира през мезентериалните съдове и отново влиза в черния дроб, където е напълно разрушена до пиролни съединения. А останалата част от уробилиногена в дебелото черво се възстановява до stercobilinogen.
80% от stercobilinogen се екскретира в изпражненията, което се превръща в stercobilin чрез действието на въздуха. И 20% от stercobilinogen се абсорбира през средните и долните хеморагични вени в кръвния поток. От там съединението вече оставя тялото в състава на урината и под формата на stercobilin.
Сравнителни характеристики на индиректния и директния билирубин: t