Ново лечение на хепатит С

Официалната статистика на СЗО твърди, че най-малко 150 милиона души са носители на вируса на хепатит С (HCV инфекция). Сред тях 300 хиляди души умират всяка година поради чернодробна недостатъчност, причинена от вирусен товар. В Русия, статистиката на броя на заразените "плува" поради липсата на надеждни данни. Въпреки това, експерти смятат, че епидемиологията в Руската федерация е около 5-7 милиона заразени, което съответства на 2,5% от общото население на страната.

"Свободно" лечение в Руската федерация

Днес единственото лечение на хепатит С е интерферон, вероятно в комбинация с рибавирин, въпреки че клинично е доказано, че неговата ефективност не надвишава 40%. Освен това тя не може да се нарече широко достъпна, тъй като е необходим курс от 12-36 месеца, чиято цена варира съответно от 0,5 до 1 милион рубли. Средно, лечението на един пациент струва 840 хиляди рубли.

В тази връзка Министерството на здравеопазването на Руската федерация прилага специални програми на т.нар. Безплатно лечение. От 2007 до 2009 г. В различни региони на страната бяха финансирани пациенти, страдащи от хроничен хепатит С. Въпреки това, в действителност, поради огромния списък от бюрократични процедури, само 10% от нуждаещите се пациенти получиха свободен курс. От 2010 г. насам те започнаха безплатно да лекуват само онези, които са едновременно заразени с HCV и HIV инфекция. По този начин, по-голямата част от гражданите на Руската федерация в действителност, лечение не е на разположение.

Справедливо е да се каже, че през август 2016 г. стартира програма за споделяне на риска, която се контролира от главния хепатолог на Министерството на здравеопазването, П.О. Богомолов. Особеността на тази програма е промяната в парадигмата на търговските дейности на фармацевтичните компании. Това означава, че лекарствата за пациенти с хепатит С ще бъдат осигурени чрез разсрочено плащане. Освен това, пълните производствени разходи ще бъдат платени само ако след употребата на наркотици пациентите наистина станат по-добри.

В ход са преговори за подобна схема за сътрудничество с няколко фармацевтични компании. Освен това, според Богомолов, не само местните, но и чуждестранните производители изразиха желание да участват в този проект. Въпреки това, все още не са посочени конкретни марки и все още не е известно какви бюрократични затруднения ще трябва да срещнат, за да участват в тази програма.

Нови лекарства

Не само високото разпространение на инфекцията насърчава учените да разработват нови лекарства, но и ниската ефикасност, високата цена и многобройните странични ефекти, които са характерни за класическата терапия с интерферон и рибавирин. Основният фокус на научните изследвания е разработването на лекарства, които директно унищожават вируса и намаляват неговата репликация без хепатотоксични странични ефекти. Важна роля играят изследванията на молекулярната структура на вируса за изолиране на основните ДНК фрагменти, които стимулират развитието на патологичния процес.

В хода на изследването са разработени инхибитори на вирусни полимерази и протеини, които показват доста висока ефективност. Въпреки това, повечето лекари смятат, че тези лекарства не са независими и са ефективни само в комбинация с интерферон. Въпреки това, някои напреднали форми на лекарства ви позволяват да промените антивирусната терапия, като се откажете от хепатотоксичните активни вещества.

Ако наименованието на лекарството завършва с "-previr", то той принадлежи към групата на инхибиторите на вирусна протеаза, ако "-buvir" - след това към инхибиторите на полимераза, и ако "-asvir" - след това към NS5A инхибитори на протеин. Експерименталните лекарства, по-специално микро-РНК блокерите на вируса (Miravirsen), са включени в отделна група.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Първите успешни разработки в областта на създаването на ефективни лекарства за инфекция с HCV са били Телапревир (Inviso) и Боцепревир. Тези медикаментозно насочени действия, принадлежащи към групата на протеазните инхибитори, са разработени през 2011 г. В продължение на три години бяха проведени клинични изпитвания в Съединените щати и Европа, в резултат на което беше установена тяхната ефективност.

До появата на Телапревир и Боцепревир протеазният инхибитор BILN 206 е разработен през 2004 година. Проучванията показват, че това вещество за два дни намалява вирусното натоварване със 100-1000 пъти. Въпреки това, лекарството не е пуснато в продажба поради високата си кардиотоксичност.

Сега Telaprevir (курс от 12 седмици) и Boceprevir (курс от 24 седмици) се предписват под формата на съвместно триетапно лечение, което се понася доста добре от пациентите. Концепцията за триетапна терапия означава едновременното приемане на телапревир или боцепревир, интерферон и рибавирин. От страничните ефекти може би има лек сърбеж на кожата и нарушение на вкусовите нарушения. Беше отбелязано, че ефективността на тези лекарства е значително повишена от 34% на 81%, ако пациентът преди това е приемал Интерферон и Рибавирин. Но докато средната ефективност на тези лекарства е само 60%.

Установено е, че Telaprevir допринася за натрупването в организма на резистентни мутагенни форми на вируса. Въпреки, че лекарите смятат, че те вече са формирани по време на патогенезата на хепатит С. Броят на мутагените е 0,2–2% от всички вирусни клетки.

По-интересно развитие може да се нарече Narlaprevir - лекарство, създадено от руски учени през 2009 г. Веднага след синтеза на стабилен молекулен комплекс, започнаха широкомащабни клинични изпитвания и през 2016 г. бяха получени надеждни резултати. Оказа се, че след шестмесечен курс сред пациентите с 1-ви генотип на HCV инфекцията, постоянен вирусологичен отговор е регистриран при 89% от първичните пациенти и при 70% от тези, които вече са получавали терапия с интерферон. Тези резултати са от голямо значение, тъй като лечението с интерферон + рибавирин показва положителна тенденция съответно при 59% и 24% от пациентите.

Развитието на Narlaprevir е осъществено съвместно с Тексаския институт на черния дроб, а за този проект са изразходвани общо 700 милиона рубли, от които 120 милиона са от бюджетни средства. Беше обявено за освобождаването на този наркотик на широк пазар, и производителят обеща, че цената му ще бъде няколко пъти по-ниска от чуждестранните си колеги. Има доказателства, че сега се произвежда в Ярославския завод за наркотици и се продава под търговското име Арланса.

sofosbuvir

Друга посока сред новите лекарства е Софосбувир, нуклеотиден аналог, продаван под търговското име Совалди. Той е включен в списъка на най-важните лекарства на СЗО, но неговата цена може да се нарече извънредна за обикновения човек. Понастоящем се използват няколко режима на лечение с Sofosbuvir:

Клиничните проучвания показват, че употребата на Софосбувир може да намали продължителността на интерферонната терапия с 2-4 пъти и значително да намали броя на нежеланите реакции.

Основните производствени сили са локализирани в Индия и тук Софосбувир се произвежда под десетина различни търговски наименования. В същото време, в действителност, всички те се произвеждат в две фабрики, разположени в различни градове, и няма съществена разлика между характеристиките на производството. Таблетките на първата фирма или фабрика (Hetero Laboratories Limited) имат ярко жълт цвят с надписите "S14" и "H" от двете страни. Таблетките на второто дружество (Natco Pharma Limited) са изработени в кафяв цвят и имат надпис "400". Това е цялата разлика и техният състав и принцип на фармакологично действие са едни и същи.

Най-важното е, че всички продавани продукти на Софосбувир са същите таблетки, произведени в Индия. Те се разпространяват само с различни имена и различни цени, с други думи, това е маркетингов курс на посредниците. Ето защо, няма смисъл да се вземе по-скъпо лекарство, като се има предвид, че вече е скъпо. Сред продадените генерични продукти (висококачествени партньори), можете да обърнете внимание на Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir и др.

Sofosbuvir +...

От 2013 г. до днес Софосбувир остава един от най-важните компоненти на терапията без интерферон. Затова се използва като основно активно вещество, когато се комбинира с други лекарства. В резултат на синтеза на няколко химични компонента бяха създадени препарати със следните търговски наименования:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - този полимеразен инхибитор е одобрен от FDA, отговорен за мониторинга и качеството на американските лекарства, като ефективен инструмент без терапия с интерферон за корекция на пациенти с НСV генотип. Хората без цироза получават тримесечен курс, чиято ефективност е 100% при 2-ри, 4-ти и 6-ти генотип, а също и с 98% с останалите. Пациентите с компенсирана цироза се предписват на тримесечен курс, ефективността на който според резултатите от клиничните изпитвания е 83%. Ако дадете на хората лекарството в продължение на 6 месеца, тогава постоянен вирусологичен отговор се постига при 86% от пациентите. Тези, които страдат от декомпенсирания стадий на цироза, показват шестмесечен курс на лечение с Epclusa заедно с Ribavirin, което прави възможно лечението на 94% от пациентите. Трябва да се отбележи обаче, че цената на лекарството в САЩ е 75 000 долара;
• Harvoni (Софосбувир + Ледипасвир) е третото одобрено от СЗО лекарство за лечение на хроничен хепатит С, но то е ефективно само с първия генотип. В резултат на клинични проучвания е доказано, че ефективността на Harvoni е същата при монотерапия и при едновременно приложение с Ribavirin. Устойчив вирусологичен ефект се наблюдава при 99% от пациентите с фиброзна дегенерация на черния дроб и при 95% от пациентите с цироза. До 2015 г. лекарството Совалди е закупено в Грузия за държавна програма за лечение, според която 20 хиляди души от 160 хиляди нуждаещи се отпадат. През 2016 г. грузинското Министерство на здравеопазването реши да закупи Harvoni, тъй като подобен режим на лечение е малко по-евтин и по-ефективен. Генериките Hepcinat LP и Twinvir имат подобен ефект и ефект.

Въпросът за целесъобразността на закупуването на генерични лекарства вече е отворен. Тези, които получават скъпо лечение с оригинални лекарства в Германия, Израел или САЩ, твърдят, че само тя може да помогне. Хората с по-скромна финансова ситуация казват, че няма нужда да плащате, защото генеричните препарати също помагат за възстановяването. Следователно споровете се решават само финансово. В крайна сметка, ако тримесечен курс Harvoni струва $ 50,000, тогава същият Twinvir ще струва $ 2100.

Въпреки това, когато купувате аналози, е много важно да не се сблъсквате с фалшификат. Официалното генерично производство с лицензиран франчайз се намира само в Индия. Качеството на аналозите, произведени в Китай или Египет, все още е под въпрос.

Неоправдано високите цени на лекарствата като Harvoni, Telaprevir и други производители обясняват по този начин: „все още е по-евтино и по-безопасно от трансплантацията“. Това означава, че такъв разход е търговски измислен и несвързан с технологичните трудности при производството на наркотици.

Софосбувир + Даклатасвир / Симепревир

В допълнение към комбинираните лекарства, които са съставени от Софосбувир, пациентът може да приема лекарства поотделно, например Софосбувир с Даклатасвир или Симепревир. Комбинацията Sofosbuvir + Ledipasvir вече не се разглежда като комбинация от две отделни лекарства поради освобождаването на Harvoni и генеричните лекарства.

Що се отнася до Даклатасвир и Симепревир, и двамата бяха пуснати през 2015 г. като допълнение към Софосбувир за повишаване на неговата ефективност. Въпреки това, наличието на тези компоненти само повишава цената на общата терапия с $ 66,000, и в резултат на това тя възлиза на $ 170 000 (през 2015 г., САЩ). Предпочитание за един или друг вид терапия се дава в зависимост от индивидуалната история и текущото състояние на пациента. Сега лекарите предлагат такива схеми на лечение:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Цена: Приблизителната цена в началото на 2013 г. е 4000 $ на пакет (месечна ставка).

Съставки:

активна съставка: боцепривир;
1 капсула съдържа 200 mg боцепревир;
микрокристална целулоза, лактоза, предварително желирано нишесте, натриева кроскармелоза, натриев лаурил сулфат, магнезиев стеарат.
Капсулата: капакът съдържа червен железен оксид (E 172), жълт железен оксид (E 172), титанов диоксид, желатинов корпус: съдържа жълт железен оксид (E 172), титанов диоксид, желатин.

Форма за дозиране
Капсули.

Фармакотерапевтична група
Антивирусни препарати за системно приложение. Протеазни инхибитори.

ATC код J05A E12.

Клинични характеристики.

Показания за употреба

VICTRELIS ® (Boceprevir) е показан за лечение на хроничен хепатит С в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, при възрастни пациенти (18 години и по-възрастни) с първия генотип на вируса и компенсирано чернодробно заболяване, включително цироза на черния дроб, която преди това не е била лекувана или тези, които не са t терапия с интерферон и рибавирин. VICTRELIS ® не трябва да се използва като монотерапия, а само в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин.

• чувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на лекарството.

• Комбинирана употреба с лекарства, чийто клирънс до голяма степен зависи от CYP3A4 / 5 и с висока концентрация в плазмата, които свързват тежки и / или животозастрашаващи явления: мидазолам и триазолам, бепридил, пимозид, лумефантрин, халофантрин, инхибитори на тирозин киназа, симвастатин, ловастатин и производни на ергот.

Дозировка и приложение.

Лечението с Viktralis трябва да се извършва от лекар с опит в лечението на хепатит С. t

VICTRELIS ® се използва в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. доза

VICTRELIS ® е 800 mg (четири капсули от 200 mg) три пъти дневно (на всеки 7-9 часа) с храна. Дозата може да бъде различна за различни групи пациенти, например, пациенти с цироза на черния дроб.

Максималната доза е 2400 mg.

Приемането на лекарството без храна може да доведе до намаляване на неговата ефективност.

Схемата на приложение на VICTRELIS ® като част от комбинирана терапия при пациенти без цироза на черния дроб, които преди това не са били лекувани, частично са реагирали или са имали рецидив по време на предишното лечение с интерферон и рибавирин.

• Започване на лечение с пегинтерферон алфа и рибавирин в продължение на 4 седмици (1–4 седмица на лечението).

• Добавяне на VICTRELIS ® 800 mg (четири капсули 200 mg) три пъти дневно (на всеки 7-9 часа)

пегинтерферон алфа и рибавирин след 4-седмично лечение. Въз основа на отговора на пациента към лечението (изчезване на HCV-RNA и на 8-та, 12-та и 24-та седмица от лечението) се определя продължителността на лечението (виж Таблица 1).

Таблица 1. Определяне на продължителността на лечението

Ако нивото на HCV-RNA на пациента на 12-та седмица е по-голямо или равно на 100 IU / ml или е установено на 24-та седмица, лечението трябва да бъде завършено.

Плазменото ниво на HCV-РНК се измерва с помощта на анализатор Roche COBAS® TaqMan®.

с долна граница на количествено определяне от 25 IU / ml.

Всички пациенти с цироза и пациенти с нулев отговор

Препоръчителната продължителност на лечението е 48 седмици: 4 седмици на лечение с пегинтерферон алфа и рибавирин + 44 седмици на лечение с пегинтерферон алфа, рибавирин и Victrelos (вж. Правилата за спиране на лечението, таблица 1). Пегинтерферон алфа, рибавирин и Victreis след първите 4 седмици от лечението с пегинтерферон алфа и рибавирин трябва да продължат най-малко 32 седмици. Ако рискът от нежелани реакции на Victralis се повиши (по-често - анемия) и ако пациентът не понася терапията, е необходимо да се обмисли приема само на пегинтерферон алфа и рибавирин през последните 12 седмици от лечението. Ако пациент пропусне доза и по-малко от 2 часа остава до следващата доза, пропуснатата доза трябва да бъде отменена. Ако пациентът пропусне доза и повече от 2 часа остава преди следващата доза, пропуснатата доза трябва да се приема с храна и обичайният режим трябва да се възстанови.

Не се препоръчва намаляване на дозата на Victralis. Ако пациентът е имал сериозни нежелани реакции, свързани с пегинтерферон алфа и / или рибавирин, дозите на тези лекарства трябва да бъдат намалени (вижте инструкциите за медицинска употреба на тези лекарства). Victralis не трябва да се прилага, ако не се приемат пегинтерферон алфа и рибавирин.

Специални групи пациенти

Пациенти с бъбречна и / или чернодробна недостатъчност с всякаква тежест не се нуждаят от корекция на дозата. Victrelos не е проучван при пациенти с декомпенсирана цироза.

Фиг.1 Терапия при нелекувани преди това възрастни пациенти без цироза

Фиг.2 Терапия при възрастни пациенти, при които предишната терапия е неефективна

Фигура 3. Терапия, определена от вирусологичния отговор, при неотговорилите и всички пациенти с цироза

Най-честите нежелани реакции при комбинираното лечение с Viktralis и пегинтерферон алфа и рибавирин са слабост, анемия, гадене, главоболие. Най-честата причина за намаляване на дозата е анемията, която е по-честа при пациенти, които използват Victralis в комбинация с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин, отколкото при тези, които приемат отделно пегинтерферон алфа-2b и рибавирин. Нежеланите реакции, изброени в Таблица 2, могат да бъдат класифицирани в следните категории по честота: много често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до ® за фертилитет, който е обърнат.

Не са провеждани проучвания за употребата на Victrelos при бременни жени, така че лекарството е противопоказано по време на бременност. Жените в репродуктивна възраст по време на употребата на лекарството трябва да използват ефективни контрацептиви.

Боцепревир се екскретира в кърмата, следователно е невъзможно да се изключи рискът от ефекта на лекарството върху новородени и кърмачета. Поради вероятността от нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да бъде спряно преди лечението.

Безопасността и ефикасността на boceprevir при деца все още не е установена.

Функции на приложението

Терапията с пегинтерферон алфа и рибавирин може да предизвика анемия по време на 4-тата седмица от лечението. Добавянето на двойна терапия с Viktralis е свързано с допълнително понижаване на концентрацията на хемоглобин до 1 g / dl на 8-та седмица. Така, преди започване на лечението, на 4-та и 8-та седмица и в бъдеще, е необходимо внимателно да се следи кръвното изследване. Ако концентрацията на серумния хемоглобин е под 10 g / dl (или 6,2 mmol / l), анемията трябва да се коригира.

Проверката на намаляването на дозата и / или спирането на приема на рибавирин са дадени в инструкциите за рибавирин.

Добавянето на лечението с Victreis може също да доведе до неутропения, чиято тежест е по-голяма, отколкото при употребата на пегинтерферон алфа-2b и рибавирин. При Victreis е наблюдавана по-голяма честота на животозастрашаващи инфекции, отколкото в контролната група. Мониторингът на броя на неутрофилите трябва да се извършва в началото на лечението и редовно по време на лечението. Препоръчва се бърза оценка и лечение на инфекцията.

Броят на тромбоцитите при прием на VICTRELIS ® също е с тенденция да намалява в сравнение с пациентите, които са приемали двойна доза от лекарството. Други промени в лабораторните параметри са свързани с увеличаване на кръвните триглицериди на пациентите, пикочната киселина и общия холестерол.

Комбинираната употреба на пегинтерферон алфа-2а в сравнение с пегинтерферон алфа-2b

Комбинацията от Victralis и пегинтерферон алфа-2а се свързва с по-висока честота на неутропения и инфекции.

Лекарства, съдържащи Drospirenone

Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи лекарства, съдържащи дроспиренон, както и при пациенти, приемащи калий-съхраняващи диуретици, поради появата на хиперкалиемия. За да се предотврати това, е необходимо да се обмисли използването на други контрацептиви.

Приложение при пациенти с нулев отговор

Въз основа на данни от ретроспективен анализ, проведен на 4-та седмица при пациенти, които приемат пегинтерферон алфа-2b и рибавирин, в сравнение с изходната стойност, пациентите с нулев отговор могат да имат някои положителни реакции, когато се добавят към VICTRELIS ® терапия.

Монотерапия с HCV протеазни инхибитори

Въз основа на резултатите от клиничните проучвания, използването на Victreis е невъзможно без комбинирана терапия на вируса на хепатит С чрез висока вероятност за повишаване на резистентността. Не е известно какъв ефект ще има лечението на Victrelis върху активността на HCV протеазните инхибитори, въведени след това, включително повторно лечение с Vikrelis.

Употреба при пациенти с HIV инфекция

Безопасността и ефикасността на Victralis като монотерапия и в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин за лечение на хроничен хепатит C генотип 1 не е доказана при пациенти с HIV инфекция и HCV. Клиничните изследвания продължават.

Употреба при пациенти с вирусен хепатит В

Употреба при пациенти с трансплантации на органи.

Употреба при пациенти с други генотипове на вирусен хепатит С

Има данни за риск от удължаване на QT интервала.

Употреба при пациенти с редки наследствени заболявания

Пациенти с редки наследствени заболявания под формата на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит, глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да използват това лекарство.

Пациенти в напреднала възраст

Броят на пациентите на възраст над 65 години, които са били включени в клиничните проучвания на VICTRELIS ®, е недостатъчен, за да се определи разликата в дозировката. Опитът показва липсата на клинично значима разлика между отговора на възрастни и млади пациенти.

Възможност за влияние върху скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми

Някои реакции при използване на Victelis в комбинация с пегилиран интерферон алфа и рибавирин могат да повлияят скоростта на реакцията. Индивидуалният отговор към VICTRELIS ® в комбинация с пегилиран интерферон алфа и рибавирин може да варира. Пациентите трябва да бъдат информирани за случаи на слабост и замаяност (виж "Нежелани реакции"). За повече информация относно пегилирания интерферон алфа и рибавирин, вижте съответните инструкции.

Взаимодействие с други лекарства и други видове взаимодействия

Victrelos е мощен инхибитор на CYP3A4 / 5. Лекарствата, които първоначално се метаболизират от CYP3A4 / 5, могат да имат по-голям ефект, когато приемат VICTRELIS®, което може да засили или удължи терапевтичните ефекти и страничните ефекти (вж. Таблица 3). Victralis не инхибира или индуцира други CYP450 ензими. Лекарството се метаболизира частично от ензима CYP3A4 / 5. Комбинираното използване на VICTRELIS ® с лекарства, които индуцират или инхибират CYP3A4 / 5, може да засили или отслаби ефекта на Victreis.

Victelis в комбинация с пегилиран интерферон алфа и рибавирин е противопоказан, когато се приема заедно с лекарства, чийто клирънс зависи до голяма степен от CYP3A4 / 5, и при повишени плазмени концентрации, които свързват тежки и / или животозастрашаващи състояния, те са: орален мидазолам амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин и ерготни производни (дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилмергонин).

Данни за фармакокинетични взаимодействия

Лекарствени продукти за терапевтични цели

Взаимодействие *

Препоръки за местно приемане

кетоконазол

(кетоконазол 400 mg 2 пъти дневно + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC% 131%

boceprevir C_макс 41%

boceprevir C_мин не се прилага

Комбинацията от Victralis и кетоконазол (или други противогъбични средства) се предписва много внимателно.

Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза

тенофовир

(Тенофовир 300 mg веднъж дневно + Victelis 800 mg 3 пъти дневно)

AUC за боцепревир 8% **

boceprevir C_макс 5%

boceprevir C_мин % 8%

AUC на Тенофовир% 5%

тенофовир С_макс 32%

За Victralis и Tenofovir не се налага корекция на дозата.

Ненуклеозидни ингибиори и трансбордиращи транскриптази

Efavirents

(ефавиренц 600 mg веднъж + виклис 800 mg 3 пъти дневно)

AUC за боцепревир% 19% **

boceprevir C_макс % 8%

boceprevir C_мин % 44%

AUC на ефавиренц 20%

ефавиренц С_макс % 11%

Концентрацията на Victrelis в плазмата преди следващата доза е била намалена, когато се приема с ефавиренц. Клиничният резултат от този спад не е директно оценен.

ритонавир

(ритонавир 100 mg веднъж + viclis 400 mg 3 пъти дневно)

boceprevir AUC% 19%

boceprevir C_макс % 27%

boceprevir C_мин % 4%

Няма данни относно употребата на ритонавир в комбинация с протеазни инхибитори. За Victralis и ритонавир не се изисква коригиране на дозата.

Дроспиренон / етинил естрадиол

(Дроспиренон 3 mg еднократно + етинил естрадиол 0,02 mg веднъж + Victreis 800 mg 3 пъти на ден)

AUC на Дроспиренон% 99%

Drospirenone C_макс 57%

AUC на етинилестрадиол% 24%

(Дроспиренон е инхибитор на CYP3A4 / 5)

Пациентите трябва да бъдат внимателни при състояния, които могат да доведат до хиперкалиемия или пациенти, приемащи калий-съхраняващи диуретици. Трябва да се обмисли използването на други контрацептиви.

Мидазолам (орално)

(4 mg веднъж перорално + vikrelis 800 mg 3 пъти на ден)

Мидазолам AUC% 430%

Мидазолам С_макс 177%

Комбинираната употреба с Viktralis е противопоказана

* Взаимодействие на Victrelis с други лекарства (промяна в средната оценка на съотношението Victreis в комбинация с лекарства, взети по едно и също време / Victreis отделно): decrease - намаляване на средната оценка на съотношението> 20% ↑ - увеличение на средната оценка на съотношението> 25%; няма ефект (↔) - намаляване на средната оценка на съотношението ≤ 20% или увеличение на средната оценка на съотношението ≤ 25%.

• В кохортно проучване с комбинирана терапия площта под кривата концентрация-време (AUC) е 200 mg и 400 mg.

Фармакологични свойства

Victrelos е инхибитор на NS3 протеазата на вируса на хепатит С (HCV). Ковалентно, но се свързва обратно към активния серин (Ser139) NS3 протеаза, използвайки функционалната група (алфа) -кетоамид, инхибираща вирусната репликация в клетки-гостоприемници, инфектирани с HCV. инхибитори на NS3 протеазата в HCV репликонната система. В 72-часовия анализ на клетъчна култура, инхибиторната концентрация на IC50 и IC90 за боцепревир е приблизително 200 пМ и 400 пМ, съответно. Намаляването на количеството на РНК репликон е висок приоритет в времето за лечение. Третирането с IC90 за 72 часа води до намаляване на нивото на РНК репликон с 1 log. Продължаването на лечението на 15-ия ден води до 2 log понижение на нивото на РНК репликон. Оценката на различни комбинации от боцепревир и интерферон алфа-2b, които дават 90% инхибиране на репликон РНК, показва допълнителен ефект; намерени са доказателства за взаимодействие или антагонизъм.

Устойчивостта на победата се определя в биохимични и репликонни проби. Ефектът на Victrelis се редуцира (2-10 пъти) от следните основни резистентни аминокиселинни мутанти, свързани с резистентност (RAV): V36M, T54A, R155K и V170A. Наблюдава се загуба на ефективност (повече от 50 пъти) с аминокиселинни мутанти, свързани с резистентност: А156Т. Репликонът, който носи А156Т мутанта е по-малко жизнеспособен от репликона, който носят други RAVs. Многократното повишаване на резистентността към двойно RAV е приблизително равно на произведението от показателите за резистентност на отделните RAVs Комбинираният анализ на пациенти, които преди това не са били лекувани, и пациенти, чието предишно лечение се оказа неефективно, което в продължение на 4 седмици е получило пегинтерферон алфа-2b и рибавирин, след което те са били допълнително приемани Victralis 800 mg 3 пъти дневно във фаза III проучвания показват, че 15% от пациентите са имали RAV, които не са били в изходно състояние. Анализът на пробите показа, че 53% от пациентите, приемали Viktralis, които не са постигнали траен вирусологичен отговор, са имали RAV, които не са били в изходното състояние. Аминокиселинните заместители V36M (61%), R155K (68%) при пациенти, инфектирани с генотип 1a вируси и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) са най-често открити при тези пациенти. при пациенти, заразени с генотип 1b вируси. При пациентите, приемащи Victelis, чувствителността на интерферон (определена чрез намаляване на ≥ 1-log10 вирусно натоварване на 4-тата седмица от лечението) се свързва с откриването на по-малък брой RAV, а сред тези пациенти RAV е 6%, а сред пациентите с намаляване на вирусния товар t на 4-та седмица от лечението

Boseprevir се абсорбира след приложение със средна Tmax от 2 часа. AUC, Cmax и Cmin в стационарно състояние не се повишава напълно пропорционално на дозите, а индивидуалните нива на взаимодействие се припокриват значително при 800 mg и 1200 mg, което показва по-малка абсорбция при по-високи дози. Натрупването е минимално и фармакокинетичното стабилно състояние се достига след около 1 ден от приема на лекарството 3 пъти дневно, а при здрави доброволци, които са получавали боцепревир само 800 mg 3 пъти дневно, ефектът на лекарството се характеризира със следните показатели: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Резултатите от фармакокинетичното проучване са еднакви за здрави доброволци и пациенти, инфектирани с HCV.

Абсолютната бионаличност на Victreis не е проучена.

Victrilis трябва да се използва с храна. При този прием от 800 mg 3 пъти на ден храната подобрява експозицията на боцепревир с 60% в сравнение с гладното. Бионаличността на боцепревир е подобна независимо от вида на храната (например, високо или с ниско съдържание на мазнини) и дали лекарството е взето 5 минути преди хранене, по време на хранене или веднага след хранене.

Боцепревир има среден обем на разпределение (Vd / F) от приблизително 772 литра, когато достигне равновесна концентрация. След приемане на еднократна доза от лекарството, 800 mg от свързването с плазмените протеини е приблизително 75%. Boseprevir приема под формата на смес от около две равни части диастереомери, които бързо съжителстват в кръвната плазма. Съотношението на диастереомерите е 2: 1, като доминантните диастереомери са фармакологично активни и другите диастереомери са неактивни.

In vitro проучванията показват, че ботспревир се метаболизира основно с алда-кето-редуктаза в метаболити с редуцирани кетони, които не са активни срещу вируса на хепатит C. След перорално приложение на 800 mg боцепревир, означен с 14C, най-циркулиращите метаболити в кръвта са диастереомерна смес от метаболити с редуцирани кетони, експозицията на която надвишава експозицията на боцепревир с около 4 пъти.

Boseprevir се освобождава от плазмата със среден полуживот (t ½) от приблизително 3,4 часа. Средният общ клирънс (CL / F) на боцепревир от тялото е около 161 l / ч. След перорално приложение на 800 mg 14C-маркиран боцепревир, приблизително 79% от дозата се екскретира с изпражненията и 9% с урината. Тези данни показват, че боцепревир се секретира главно през черния дроб.

Основни физични и химични свойства: бял или почти бял прах в капсули с размер "0", които се състоят от жълтеникаво (бяло) тяло с непрозрачен код на лекарството ID "314", нанесени в червена боя, и жълтеникаво-кафява шапка с лого, нанесена в червена боя.

Да се ​​съхранява при температура от 2 до 8 ° C на място, недостъпно за деца. Съхранението е възможно при температура не по-висока от 30 ° C, но само за 3 месеца.

336 капсули (12 капсули в блистер, 7 блистера във вътрешна кутия, 4 вътрешни кутии във външна кутия № 1).

Производител "в насипно състояние": Schering-Plough (Сингапур) PTE Ltd, Сингапур / Schering-Plough (Сингапур) PTE Ltd, Сингапур.

Вторично опаковане, тестване и пускане на поредицата: Schering-Plough Labo NV, Белгия / Schering-Plough Labo NV, Белгия.

Алтернативно тестване: Merck Sharp & Dome B.V., Холандия / Merck Sharp Dohme BV, Нидерландия Местоположение: Tuas West Drive, 638414 Сингапур / 70 Tuas West Drive, 638414 Сингапур, Индустриален парк 30, Heist-op-den-Berg, Антверпен, B-2220, Белгия. den-Berg, Антверпен, B-2220, Белгия Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Холандия / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Холандия.

Телапревир (Telaprevir)

Съдържанието

Структурна формула

Руско име

Име на латинското вещество Telaprevir

Химично наименование

Брутна формула

Фармакологична група вещество Telaprevir

Нозологична класификация (МКБ-10)

CAS код

Характеристика на веществото Телапревир

NS3 / 4A инхибиторът на протеазата на вируса на хепатит С. Телапревир е бял до почти бял прах, разтворимостта във вода е 0.0047 mg / ml. Молекулно тегло 679.85.

фармакология

Телапревир е инхибитор на серин NS3 / 4A протеазата на вируса на хепатит С, необходима за репликацията на вируса.

Активност на телапревир срещу вируса на хепатит С (HCV) (in vitro) t

Когато се използва биологичен метод за оценка на HCV репликон подтип 1В IC стойност₅₀ по отношение на див тип HCV е 0,354 μM, което е сравнимо с IC стойността₅₀ по отношение на вируса подтип 1А, който възлиза на 0,28 μm.

Варианти на HCV, свързани с липсата на вирусологичен отговор на терапията или с появата на рецидив, бяха идентифицирани чрез метода на оценка на биологичния репликон - сайт-насочена мутагенеза. Варианти V36A / M, T54A / S, R155K / T и A156S осигуряват по-малка резистентност към телапревир in vitro (3-25-кратно увеличение на IC₅₀ тетрапревир) и вариантите на A156V / T и V36M + R155K са свързани с по-високо ниво на резистентност към телапревир (> 25-кратно увеличение на IC t₅₀ телапревир). Репликонните варианти, създадени при използване на последователности, получени от пациентски материал, показват подобни резултати.

In vitro, способността за репликиране на резистентни към телпарезистентност варианти е по-малка от способността за репликиране на такива варианти при анализа на вируса от див тип.

Кръстосана устойчивост (резистентност)

Резистентните към телапревир варианти бяха анализирани за кръстосана резистентност към членовете на класа на протеазния инхибитор в системата на HCV репликон. Репликони с единични замествания в позиция 155 или 156 и двойни варианти със замествания при остатъци 36 и 155 демонстрират кръстосана резистентност към всички протеазни инхибитори с широк диапазон на чувствителност, използвани в експеримента. Всички проучени резистентни към телапревир варианти остават напълно чувствителни към интерферон алфа, рибавирин и нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на HCV полимераза в репликонната система. Няма клинични данни за повторно лечение на пациенти, които са имали неефективно лечение на базата на HCV протеазен инхибитор NS3 / 4A, като телапревир, и понастоящем няма клинични данни, показващи възможността за повторно провеждане на терапия с телапревир.

Оценка на ЕКГ. Ефектът на телапревир в доза от 750 и 1875 mg на QTc интервал е оценен в цялостно клинично проучване с QT интервал (двойно-сляпо, двойно симулирано, рандомизирано, плацебо- и активно контролирано (моксифлоксацин 400 mg) четири-периодно напречно проучване) при 44 души. В проучване с доказана способност за откриване на малки ефекти, горната граница на едностранния 95% CI за най-големия плацебо-коригиран коригиран QTc интервал за корекцията при използване на формулата Fridericia (QTcF) е под праговата стойност от 10 ms. Дозата от 1875 mg е достатъчна за представяне на клиничен сценарий с висока експозиция.

Фармакокинетиката на телапревир е проучена при здрави възрастни доброволци и пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит С. Телапревир е прилаган перорално по време на хранене в доза 3 таблетки. 375 mg (1125 mg общо) два пъти дневно в продължение на 12 седмици, в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин. Концентрациите на телапревир в кръвта са по-високи, когато се приемат едновременно с пегинтерферон алфа и рибавирин, отколкото само с телапревир. Концентрациите на телапревир са същите, както при едновременното приложение с пегинтерферон алфа-2а и рибавирин, и едновременно с пегинтерферон алфа-2b и рибавирин.

Когато се погълне, телапревирът най-вероятно се абсорбира в тънките черва. Няма данни за абсорбция в дебелото черво. C_макс Плазменият телапревир се постига за 4-5 часа, а in vitro проучвания върху човешки клетки Caco-2 показват, че телапревир е P-gp субстрат.

AUC _0-24 Телапревирът в равновесно състояние е същият, независимо от това дали дневната доза от 2250 mg е била приета в три (750 mg на всеки 8 часа) или две (1250 mg 2 пъти дневно). Концентрацията на телапревир се увеличава с 20% с едновременно приемане с висококалорични храни с високо съдържание на мазнини (56 g мазнини, 928 kcal) в сравнение с едновременното поглъщане на стандартно калорично съдържание (21 g мазнини, 561 kcal).

Телапревир трябва да се приема с храна, защото когато приемат телапревир на празен стомах, AUC намалява с 73%, с 26% - при приемането му с нискокалорични храни с високо съдържание на протеин (9 g мазнини, 260 kcal) и с 39% - при приемането му с нискокалорични храни с ниско съдържание на мазнини (3, 6 g мазнини, 249 kcal) в сравнение с едновременното поглъщане на храна от нормални калории.

Телапревир е 59-76% свързан с плазмените протеини, главно алфа₁-киселинен гликопротеин и албумин. След поглъщане видимото V_г е 252 литра с индивидуална вариабилност от 72.2%.

Телапревир се метаболизира екстензивно в черния дроб чрез хидролиза, окисление и редукция. Многобройните му метаболити са открити в изпражненията, кръвната плазма и урината. При повторно поглъщане, основните метаболити на телапревир са R-диастереомерът на телапревир, който е 30 пъти по-малко активен в сравнение с телапревир, пиразинова киселина и неактивния метаболит на телапревир, който е редуциран с алфа-кетоамидна връзка.

In vitro проучвания с използване на рекомбинантни човешки цитохром P450 (CYP) изоформи са показали, че CYP3A4 изоензимът е основната CYP изоформа, отговорна за метапрепаратура, медиирана от телапревир CYP.

Проучвания in vitro при използване на рекомбинантни алдокеторедуктази показват, че тези и, вероятно, други редуктази са отговорни за метаболизма на телапревир. В хидролизата на телапревир участват и други протеолитични ензими. Проучвания с използване на рекомбинантни човешки CYP изоензимни системи показват, че телапревир е инхибитор на CYP3A4 изоензима. Няма данни за in vitro инхибиране на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 изоензимите от телапревир. In vitro, не е открита индукция на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A изоензими. Въпреки това, въз основа на резултатите от клинични проучвания за лекарствени взаимодействия, не може да се изключи индуцирането на метаболитни ензими с телапревир.

Проучвания in vitro показват, че телапревир не е инхибитор на UGT1A9 или UGT2B7. In vitro проучвания на рекомбинантен UGT1A3 показват, че телапревир може да инхибира този ензим. Клиничното значение на това явление е неясно, тъй като едновременното приложение на телапревир с еднократна доза бупренорфин, частичен субстрат на UGT1A3 и здрави възрастни доброволци не е довело до повишаване на системната експозиция на бупренорфин. In vitro не е открито инхибиране на телапревир на алкохолната дехидрогеназа.

Транспортни протеини. Според in vitro проучванията, телапревир е инхибитор на полипептидните носители на органични аниони - OATP1 B 1 и OATP2 B 1.

In vitro инхибирането на органични катионни носители (OCT) OCT2, или носители на органични аниони (OAT) OAT1, не е наблюдавано от телапревир.

Телапревир е слаб ин витро инхибитор на MATE (мулти лекарство и токсин екструзия) семейство протеини, MATE1 и MATE2K, които са отговорни за мултирезистентност и елиминиране на токсини от клетката, с IC₅₀ 28.3 и 32.5 цМ, съответно. Клиничното значение на този ефект понастоящем не е известно.

След перорално приложение на еднократна доза от 750 mg 14-маркиран телапревир при здрави доброволци, 90% от общата радиоактивност е открита в изпражненията, урината и издишания въздух за 96 часа.Средната стойност на приложената радиоактивна доза в изпражненията е 82%, в издишания въздух - 9% и урина - 1%. Съотношението на непроменени 14 C-белязани телапревир и VRT-127394 в радиоактивността в фекалиите е съответно 31,8 и 18,7%.

След поглъщане, видимият общ клирънс е 32,4 литра с индивидуална вариабилност от 27,2%. Средна стойност t_1/2 след перорално приложение на еднократна доза от 750 mg телапревир е 4–4,7 часа.

Концентрацията на телапревир се увеличава повече от пропорционално на дозата след еднократна перорална доза в диапазона от 375 до 1875 mg с храна, вероятно поради насищане на метаболитните пътища или освобождаване на транспортни протеини.

Специални групи пациенти

Деца. Понастоящем няма данни за употребата на телапревир при деца и юноши под 18-годишна възраст.

Нарушена бъбречна функция. Фармакокинетиката на телапревир е изследвана при HCV-отрицателни доброволци с тежко увредена бъбречна функция (Cl креатинин по-малко от 30 ml / min) след приемане на еднократна доза от 750 mg. Средно C_макс и AUC телапревир са по-високи с 10 и 21%, съответно, в сравнение със същите показатели при здрави доброволци.

Чернодробна дисфункция. Телапревир се метаболизира главно в черния дроб. C_сс Телапревир се намалява с 15% при пациенти с лека чернодробна дисфункция (степен А, 5-6 точки по скалата Child-Pugh) в сравнение със здрави доброволци.

C_сс Телапревир е намален с 46% при пациенти с увредена чернодробна функция с умерена тежест (степен B, 7-9 точки по скалата Child-Pugh) в сравнение със здрави доброволци.

Павел. Не се изисква коригиране на дозата в зависимост от пола на пациента.

Race. Данните от фармакокинетичния анализ показват, че расата не повлиява концентрацията на телапревир в кръвта.

Пациенти в напреднала възраст. Понастоящем няма достатъчно данни за ефикасността и безопасността на употребата на телапревир при пациенти над 65-годишна възраст.

Приложение в гериатрията. Популационен фармакокинетичен анализ при пациенти, заразени с вируса на хепатит С, показва, че в проучваната възрастова група (19-70-годишна възраст, 35 пациенти на възраст 65 и повече години) възрастта няма клинично значим ефект върху експозицията на телапревир.

Употреба на веществото Телапревир

Лечение на хроничен хепатит С генотип 1 при възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (включително чернодробна цироза) в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин: преди това не са лекувани с антивирусна терапия срещу вируса на хепатит С; преди това лекувани с интерферон алфа (нормален или пегинтерферон) самостоятелно или в комбинация с рибавирин, включително t имат предходен рецидив или частичен отговор на терапията или нямат отговор на терапията.

Телапревир не може да се използва като монотерапия с пегинтерферон алфа самостоятелно или само с рибавирин.

Противопоказания

свръхчувствителност; Безопасността и ефикасността на телапревир при пациенти под 18-годишна възраст и над 65-годишна възраст все още не са установени, поради което телапревир не трябва да се прилага при тези групи пациенти, докато не се получат допълнителни данни; Телапревир не трябва да се приема едновременно с лекарства, чийто клирънс зависи от активността на CYP3A изоензима и повишаването на плазмената концентрация е придружено от сериозни и / или животозастрашаващи явления (т.е. с тесен терапевтичен индекс); Телапревир не трябва да се приема едновременно с антиаритмични средства от IA, IC или клас III, с изключение на лидокаин за интравенозно приложение; Телапревир не трябва да се приема едновременно с лекарства, които активират CYP3A изоензима това може да бъде придружено от загуба на ефекта на телапревир.

По-долу са изброени лекарства, които не могат да се използват едновременно с телапревир (вж. Също „Взаимодействие“).

Лекарства, които не могат да се използват едновременно с блокери на телапревир: α₁-адренорецептори (алфузозин); антиаритмични лекарства от класове IA, IC и III (амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин); антихистамини (астемизол, терфенадин); антиконвулсанти (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); лекарства против туберкулоза (рифампицин); производни на ергот алкалоиди (дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин); агенти, влияещи върху гастроинтестиналната подвижност (цизаприд); билкови лекарства (Hypericum perforatum drugs), инхибитори на HMG-за Al-CoA редуктаза (ловастатин, симвастатин, аторвастатин); хипнотици (перорален мидазолам, триазолам).

Ограничения за използването на. T

Телапревир трябва да се използва с повишено внимание в следните случаи.

1. При удължаване на QT интервала:

- вродено удължаване на QT интервала;

- придобито удължаване на QT интервала в историята;

- клинично значима брадикардия (персистираща сърдечна честота по-малка от 50 уд / мин);

- сърдечна недостатъчност с намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера в историята;

- употребата на лекарства, които могат да удължат QT интервала, но метаболизмът на които е малко зависим от CYP3A4 изоензима (например, метадон).

2. При наличие на електролитни нарушения (хипокалиемия, хипомагнезиемия).

3. Когато се прилагат едновременно със субстрати, полипептидните носители на органични аниони (например флувастатин, правастатин, росувастатин, репаглинид).

Употреба по време на бременност и кърмене

Телапревир няма тератогенен ефект при плъхове и мишки и не се счита за токсичен за развиващите се поколения на тези видове.

Не е известно дали телапревир е показан с кърмата при жени. Поради възможните нежелани ефекти на телапревир при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови преди лечението.

Категория на действие върху плода от FDA - B.

Категория на действие върху плода от FDA-X (в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин).

Странични ефекти на Telaprevir

При приемане на телапревир, следните нежелани реакции са настъпили с честота ≥1%: анемия (≥5%), обрив (≥5%), тромбоцитопения, лимфопения, сърбеж (≥5%), гадене (≥5%), диария (≥5%). ).

Данните за безопасността на употребата на телапревир, получени от клинични проучвания, са систематизирани по отношение на всяка от органовите системи, в зависимост от честотата на поява, като се използва следната класификация: много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; умора - 56, 50%; сърбеж - 47, 28%; гадене - 39, 28%; анемия 1 - 36, 17%; диария - 26, 17%; повръщане - 13, 8%, хемороиди - 12, 3%, аноректален дискомфорт - 11, 3%, извращение на вкуса - 10, 3%, анален сърбеж - 6, 1%.

1 обрив и анемия в съответствие с груповите термини на SSC ​​(Специални категории за търсене).

Описание на отделните нежелани реакции

Левкоцити. Лечението с пегинтерферон алфа се свързва с намаляване на средната стойност на общия брой левкоцити, абсолютния брой на неутрофилите и абсолютния брой на лимфоцитите. Голям брой пациенти, лекувани с телапревир, са намалили броя на лимфоцитите от 499 / mm 3 или по-малко (15 в сравнение с 5%). Намаляване на общия брой левкоцити до 1499 mm 3 или по-малко е сравнимо (8 срещу 5%). Честотата на редуциране на абсолютния брой неутрофили до 749 / mm 3 и по-малко при пациенти, които са получавали само пегинтерферон алфа и рибавирин е 15, в сравнение с 12% при пациенти, които са получили комбинирано лечение с телапревир.

Тромбоцитите. Лечението с пегинтерферон алфа се свързва с намаляване на средния брой тромбоцити. Голям брой пациенти с комбинирана терапия с телапревир показват намаляване на броя на тромбоцитите от всички степени: 47 в сравнение с 36%, които получават само пегинтерферон алфа и рибавирин. При 3% от пациентите с комбинирано лечение с телапревир има намаление до 49999 / mm3 или по-малко в сравнение с 1% от пациентите, които са получавали само пегинтерферон алфа и рибавирин.

Билирубин. При 41% от пациентите, приемащи телапревир, в сравнение с 28% от пациентите, използващи само пегинтерферон алфа и рибавирин, се наблюдава повишаване на нивото на билирубина във всички степени; при 4 и 2% от пациентите нивото надвишава VGN 2,6 пъти. Нивото на билирубин нараства най-рязко през първите 1-2 седмици от приема на телапревир, след което се стабилизира и се връща към изходното ниво между 12-16 седмици.

Пикочна киселина. През целия период на комбинирано лечение с телапревир 73% от пациентите са имали повишени нива на пикочна киселина, в сравнение с 29% от пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин. Промените в нивата на пикочната киселина, по-големи или равни на 12,1 mg / dL от изходното ниво, също са по-чести при пациентите, лекувани с телапревир (7%), в сравнение с пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин (1%). По-малко от 1% от пациентите са имали клинично значим подагра / подагричен артрит; нито един от случаите не е бил сериозен и не е довел до прекратяване на лечението.

Допълнителни данни от клинични проучвания

При анализа на допълнително проучване (проучване C211), профилът на безопасност на комбинираната терапия с телапревир в доза от 1125 mg два пъти дневно е подобен на профила на безопасност на пациентите, приемащи комбинирано лечение с телапревир в доза от 750 mg на всеки 8 часа.

взаимодействие

Телапревир се метаболизира главно в черния дроб чрез CYP3A изоензим и също е субстрат на P-gp. Всички лекарства, метаболизирани от този изоензим и / или P-gp или влияещи на неговата активност, могат да променят фармакокинетиката на телапревир.

Едновременното прилагане на телапревир и лекарства, които са инхибитори на CYP3A изоензима и / или P-gp, може да доведе до повишаване на концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Приемът на телапревир може да повиши системните ефекти на лекарства, метаболизирани от CYP3A изоензима и / или P-gp, което може да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани лекарствени реакции. Според in vitro проучванията, телапревир не е субстрат на полипептидни носители на органични аниони - OATP1 B 1 и OATP2 B 1, но е техен инхибитор. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременното прилагане на телапревир и субстрати на полипептидни носители на органични аниони (например флувастатин, правастатин, росувастатин и репаглинид).

In vitro проучвания за in situ индукция показват, че телапревир не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A изоензими. Въпреки това, въз основа на резултатите от клиничните проучвания на лекарствените взаимодействия, не може да се изключи индуцирането на метаболитни ензими от телапревир.

Лекарства, които са противопоказани едновременно с телапревир

Субстрати на изоензим CYP3A с тесен терапевтичен диапазон. Телапревир не може да се използва едновременно с лекарства, които са субстрати на CYP3A изоензим и имат тесен терапевтичен диапазон. Това може да доведе до повишаване на концентрацията на тези лекарства в кръвната плазма и появата на сериозни и / или животозастрашаващи нежелани реакции, включително сърдечни аритмии (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазми на периферни съдове или исхемия (ерготамин, дихидроерготамин, ергоновин, метилергонин), миопатии, рабдомиолиза (йод, иргонамин, ергоновин) действие или депресия на дишането (перорален мидазолам, триазолам), понижаване на кръвното налягане и сърдечни аритмии (алфузозин и силденафил, използвани за лечение на белодробна хипертония). Телапревир не може да се използва едновременно с лекарства от клас IA, IC или антиаритмични лекарства от клас III, с изключение на лидокаин за интравенозно приложение.

Рифампицин. Рифампицин намалява плазмената AUC на телапревир с приблизително 92%. Следователно, телапревир не може да се използва едновременно с рифампицин.

Лекарства на базата на Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Приемането на растителни препарати на базата на Hypericum, перфорирани едновременно с телапревир, може да намали концентрацията на последната в кръвната плазма. Поради това растителните лекарства на базата на Hypericum perforatum не могат да се използват едновременно с телапревир.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Едновременната употреба на телапревир и индуктори на чернодробните ензими може да доведе до намаляване на експозицията на телапревир и до евентуално намаляване на ефективността. Потенциалните индуктори на CYP3A изоензим, като карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, са противопоказани.

Индуктори на изоензим CYP3A на слабо и средно действие. Едновременната употреба на тройна терапия и индуктори на слаб и среден CYP3A изоензим трябва да се избягва, особено при пациенти, които преди това не са имали отговор на терапията (частична или пълна липса на отговор на терапия с пегинтерферон алфа и рибавирин), с изключение на случаите, когато са специфични. препоръки за дозиране.

Препоръки за дозиране на лекарства, показващи лекарствено взаимодействие с телапревир

По-долу са дадени препоръки за дозиране на лекарства, които показват лекарствено взаимодействие с телапревир. Тези препоръки се основават на проучвания за лекарствените взаимодействия (отбелязани с *) или на прогнозирането на взаимодействието, като се вземат предвид очакваната степен на взаимодействие и възможността за сериозни нежелани събития или загуба на ефективност. Посоката на промяна (увеличаване, намаляване, без промяна) на всеки фармакокинетичен индикатор съответства на стойността на средния геометричен фармакокинетичен индикатор, който е по-висок, по-нисък или в диапазона от 80-125% от първоначалния индикатор с CI от 90%.

Повечето проучвания за лекарствени взаимодействия са проведени, докато се приема телапревир в 2 табл. 375 mg на всеки 8 часа.Вземайки предвид факта, че в постоянното състояние AUC _0-24 е една и съща, независимо от това дали дневната доза от 2250 mg е била приета в три (750 mg на всеки 8 часа) или две (1125 mg 2 пъти дневно), лекарственото взаимодействие на телапревир с други лекарства не трябва да зависи от режима на дозиране.

Класът съпътстващи лекарства се дава / името на Далечния Изток, ефектът върху експозицията, клинични коментари.

Алфентанил, фентанил (включително продължителни трансдермални или трансмукозални препарати на фентанил). Увеличаване на концентрацията на алфентанил, повишаване на концентрацията на фентанил. Едновременно с приемането на телапревир с алфентанил или фентанил се препоръчва внимателно проследяване на нежеланите реакции и клиничното състояние на пациента (включително възможната проява на дихателна недостатъчност).

Лидокаин (системен). Повишена концентрация на лидокаин (инхибиране на CYP3A изоензима). Необходимо е да се упражнява предпазливост и да се следи състоянието на пациента с въвеждането на лидокаин.

Дигоксин *. Повишена експозиция на дигоксин - AUC - 1,85 (1,7–2), С_макс - 1.5 (1.36–1.65) (ефект върху транспорта на P-gp в червата). В същото време приемането на телапревир повишава концентрацията на дигоксин. Трябва да се предпише най-малката доза дигоксин. Концентрацията на дигоксин в серума трябва да се проследява и дозата на дигоксин трябва да се титрира, за да се постигне желания клиничен ефект.

Кларитромицин, еритромицин, телитромицин, тролеандомицин. Повишена концентрация на телапревир; повишаване на концентрацията на антибиотици (инхибиране на CYP3A изоензима). Концентрациите на телапревир и антибиотици могат да се повишат с едновременната им употреба. Трябва да се внимава състоянието на пациента, докато се предписват телапревир и антибиотици. Има случаи на повишаване на QT интервала, докато се приема с кларитромицин и еритромицин. Описани са също случаи на вентрикуларна тахикардия от типа "пирует", докато се приемат с кларитромицин и еритромицин. Описани са случаи на удължаване на QT-интервала с едновременно приложение на телапревир с телитромицин.

Варфарин. Увеличаване или намаляване на концентрацията на варфарин (модулация на метаболитни ензими). Докато приемате телапревир и варфарин, концентрацията на варфарин може да варира. В същото време приемането на тези лекарства се препоръчва за наблюдение на INR.

Дабигатран. Повишаване на концентрацията на дабигатран; концентрацията на телапревир е непроменена (ефекти върху транспорта на P-gp в червата). Едновременното приемане на телапревир и дабигатран трябва да се предписва с повишено внимание. В същото време трябва да се следи клиничното състояние на пациента.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. Намалена концентрация на телапревир; повишена концентрация на карбамазепин; намаляване или увеличаване на концентрацията на фенитоин; намаляване или увеличаване на концентрацията на фенобарбитал (индукция на изоензима CYP3A с антиконвулсивни лекарства и инхибиране на изоензима CYP3A от телапревир). При едновременна употреба на антиконвулсанти и телапревир концентрациите на антиконвулсанти могат да се променят и концентрацията на телапревир може да намалее. Едновременният прием на телапревир и антиконвулсивни лекарства е противопоказан, тъй като едновременният прием на тези лекарства може да намали терапевтичния ефект на телапревир.

Есциталопрам *, тразодон. Концентрацията на телапревир е непроменена; намаляване на експозицията на есциталопрам - AUC - 0.65 (0.6–0.7), С_макс - 0.7 (0.65-0.76), С_мин - 0.58 (0.52-0.64) (механизмът на взаимодействие е неизвестен); увеличаване на концентрацията на тразодон (неизвестен механизъм на взаимодействие). Концентрацията на есциталопрам, докато се приема с телапревир, намалява. SSRIs, по-специално, есциталопрам, имат широк терапевтичен диапазон, докато приемането им с телапревир може да изисква корекция на дозата. Приемът на тразодон заедно с телапревир може да повиши плазмените концентрации на тразодон, което може да доведе до такива неблагоприятни ефекти като гадене, замаяност, спад в кръвното налягане и припадък. Едновременното приемане на тразодон и телапревир трябва да се предписва с повишено внимание и трябва да се обмисли възможността за намаляване на дозата на тразодон.

Кетоконазол *, итраконазол, позаконазол, вориконазол. Повишаване на експозицията на кетоконазол (200 mg) - AUC - 2.25 (1.93–2.61), С_макс - 1.75 (1.51–2.03); повишаване на експозицията на кетоконазол (400 mg) - AUC - 1.46 (1.35–1.58), С_макс - 1.23 (1.14-1.33); увеличаване на експозицията на телапревир (когато се приема с кетоконазол 400 mg) - AUC - 1.62 (1.45–1.81),_макс - 1.24 (1.1-1.41); повишена концентрация на итраконазол; повишена концентрация на позаконазол; повишаване или намаляване на концентрацията на вориконазол (инхибиране на CYP3A4 изоензима). С едновременната употреба на кетоконазол се увеличава концентрацията на телапревир в кръвната плазма. Системната употреба на итраконазол или позаконазол с телапревир може да увеличи концентрацията на последната в кръвната плазма. На свой ред, телапревир може да повиши концентрацията на итраконазол, кетоконазол или позаконазол в кръвната плазма. Ако е необходимо, съвместното използване не се препоръчва за предписване на високи дози (> 200 mg) итраконазол или кетоконазол. Описани са случаи на удължаване на QT интервала и поява на камерна тахикардия от типа "пирует", докато се приема с вориконазол и позаконазол. Описани са също случаи на удължаване на QT интервала, докато се приема с кетоконазол. Поради факта, че голям брой ензими участват в метаболизма на вориконазол, неговото взаимодействие с телапревир е трудно да се предвиди. Vorikonazol не трябва да се предписва на пациенти, приемащи телапревир. Приемът на вориконазол е оправдан само ако ползите от неговото приемане надвишават възможния риск.

Домперидон. Повишена концентрация на домперидон (инхибиране на CYP3A изоензима). Концентрацията на домперидон може да се повиши по време на приема с телапревир. Не приемайте домперидон едновременно с телапревир.

Колхицин. Повишена концентрация на колхицин (инхибиране на CYP3A изоензима). Колхицин не трябва да се прилага едновременно с телапревир при пациенти с чернодробна и бъбречна недостатъчност това може да доведе до повишаване на токсичността на колхицин. Пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция се препоръчват временно да спрат приема на колхицин или кратък курс на колхицин с намаляване на дозата.

Rifabutin. Намалена концентрация на телапревир; повишаване на концентрацията на рифабутин (индукция на CYP3A изоензим чрез рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензим от телапревир). В същото време приемането на телапревир и рифабутин, концентрацията на първото може да намалее, а последното - да се увеличи. Поради по-ниски концентрации, телапревир може да бъде по-малко ефективен. Не се препоръчва едновременно приемане на телапревир и рифабутин.

Рифампицин. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.08 (0.07–0.11), С_макс - 0.14 (0.11–0.18); повишаване на концентрацията на рифампицин (индукция на CYP3A изоензим чрез рифабутин, инхибиране на CYP3A изоензим от телапревир). Едновременната употреба на телапревир и рифампицин е противопоказана.

Кветиапин. Повишена концентрация на кветиапин. Едновременната употреба на кветиапин и телапревир може да повиши системните ефекти на кветиапин. Дозата на кветиапин трябва да бъде значително намалена, когато се използва заедно с телапревир.

Алпразолам *, парентерален мидазолам *, орален мидазолам *, перорален триазолам. Увеличаване на експозицията на алпразолам - AUC - 1.35 (1.23–1.49), C_макс - 0.97 (0.92–1.03); повишаване на експозицията на мидазолам (в / у инжектиране) AUC - 3.4 (3.04–3.79), С_макс - 1,02 (0,8-1,31); повишаване на експозицията на мидазолам (перорално приложение) AUC - 8.96 (7.75–10.35), C_макс - 2.86 (2.52-3.25); повишаване на концентрацията на триазолам (инхибиране на CYP3A4 изоензима). При едновременната употреба на алпразолам и телапревир системният ефект на алпразолам се увеличава с 35%. Необходимо е да се следи клиничното състояние на пациента. При комбинираната употреба на парентерални мидазолам и телапревир системният ефект на мидазолам се увеличава 3,4 пъти. Тези лекарства могат да се използват заедно само при условия, при които се осигурява контрол за клиничното състояние на пациента и необходимото медицинско лечение в случай на респираторна депресия и / или продължително седативно действие. Трябва да обмислите намаляване на дозата на мидазолам, особено ако се използва многократно. Едновременният прием на перорален мидазолам и триазолам с телапревир е противопоказан.

Золпидем (не-бензодиазепинови седативни средства) *. Намаляване на експозицията на золпидем - AUC - 0.53 (0.45–0.64), С_макс - 0.58 (0.52-0.66) (механизмът на взаимодействие е неизвестен). Когато се използва заедно с телапревир, системната експозиция на золпидем се намалява с 47%. Препоръчва се да се следи клиничното състояние на пациента и да се титрира дозата на золпидем за постигане на желания клиничен ефект.

Амлодипин *, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, верапамил. Повишена експозиция на амлодипин - AUC - 2.79 (2.58–3.01), C_макс - 1.27 (1.21-1.33) (инхибиране на CYP3A изоензима); повишена концентрация на ВРС (инхибиране на CYP3A изоензима и / или ефект върху транспорта на P-gp в червата). Когато се приема едновременно с телапревир, системната експозиция на амлодипин се увеличава 2,8 пъти. Трябва да се внимава и да се обмисли възможността за намаляване на дозата на амлодипин. Препоръчва се да се следи клиничното състояние на пациента. Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на други ВРС може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се да се следи клиничното състояние на пациента.

Системно - дексаметазон; вдишване / интраназално - флутиказон, будезонид. Намалена концентрация на телапревир (индукция на CYP3A изоензим); повишаване на концентрацията на флутиказон и будезонид (инхибиране на изоензима CYP3A). Системният дексаметазон активира CYP3A изоензима и може да намали плазмения плазмен телапревир. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на телапревир. Тази комбинация трябва да се приема с повишено внимание или да се обмисли възможността за приемане на алтернативни лекарства. При едновременно приемане на флутиказон или будезонид с телапревир е възможно повишаване на нивата на флутиказон и будезонид в кръвта, което води до значително намаляване на серумната концентрация на кортизол. Приемът на флутиказон или будезонид заедно с телапревир не се препоръчва. Приемът на флутиказон или будезонид едновременно с телапревир е оправдан само ако ползите от приема на тези лекарства надвишават възможния риск.

Ендотелинови рецепторни блокери

Бозентан. Повишени концентрации на бозентан; понижаване на концентрацията на телапревир (индукция на CYP3A изоензим чрез бозентан, инхибиране на CYP3A изоензим от телапревир). Когато се приема едновременно с телапревир, концентрацията на бозентан може да се увеличи. Трябва да се внимава. Препоръчва се да се следи клиничното състояние на пациента.

Лечение на HIV: HIV протеазни инхибитори

Atazanavir / Ritonavir *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.8 (0.76–0.85), С_макс - 0.79 (0.74–0.84), С_мин - 0,85 (0,75-0,98); повишаване на експозицията на атазанавир - AUC - 1.17 (0.97–1.43), C_макс - 0,85 (0,73-0,98), С_мин - 1,85 (1,4-2,44) (инхибиране на CYP3A изоензим от телапревир). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир заедно с атазанавир / ритонавир е придружено от намаляване на системния ефект на телапревир в равновесно състояние с 20% и увеличаване на системния ефект на атазанавир в равновесно състояние с 17%. Препоръчва се клинично и лабораторно проследяване на концентрацията на билирубин.

Дарунавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.65 (0.61–0.69), С_макс - 0.64 (0.61–0.67), С_мин - 0,68 (0,63-0,74); намаляване на експозицията на дарунавир - AUC - 0.6 (0.57-0.63), С_макс - 0.6 (0.56-0.64), С_мин - 0.58 (0.52-0.63) (механизмът на взаимодействие е неизвестен). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир заедно с дарунавир / ритонавир е придружено от намаляване на системния ефект на телапревир в равновесно състояние с 35% и намаляване на системния ефект на дарунавир в равновесно състояние с 40%. Едновременното приложение на дарунавир / ритонавир и телапревир не се препоръчва (вж. "Предпазни мерки").

Фозампренавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.68 (0.63–0.72), С_макс - 0,67 (0,63-0,71), С_мин - 0.7 (0.64-0.77); Намаляване на експозицията на ампренавир - AUC - 0.53 (0.49–0.58), С_макс - 0.65 (0.59-0.7), С_мин - 0,44 (0,4–0,5) (механизмът на взаимодействие е неизвестен). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир с фозампренавир / ритонавир е придружено от 32% намаление на системната експозиция на телапревир в равновесно състояние и 47% намаляване на системната експозиция на фозампренавир в равновесно състояние. Не се препоръчва едновременно приемане на фозампренавир / ритонавир и телапревир (вж. "Предпазни мерки").

Лопинавир / ритонавир *. Намаляване на експозицията на телапревир - AUC - 0.46 (0.41–0.52), С_макс - 0.47 (0.41 - 0.52), С_мин 0,48 (0,4-0,56); експозиция на лопинавир - непроменена - AUC - 1.06 (0.96–1.17), С_макс - 0.96 (0.87-1.05), С_мин - 1.14 (0.96–1.36) (неизвестен е механизмът на взаимодействие). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир заедно с лопинавир / ритонавир е придружено от 54% намаление на системната експозиция на телапревир в равновесно състояние и системният ефект на лопинавир в равновесно състояние не се променя. Той не препоръчва едновременно приложение на лопинавир / ритонавир и телапревир (виж "Предпазни мерки").

Лечение на HIV: инхибитори на обратната транскриптаза

Efavirenz *. Намаляване на експозицията на телапревир (1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0.82 (0.73–0.92), C_макс - 0,86 (0,76-0,97), С_мин - 0.75 (0.66-0.86); намаление на експозицията на ефавиренц (+ телапревир 1125 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0.82 (0.74–0.9), C_макс - 0.76 (0.68-0.85), С_мин - 0,9 (0,81-1,01) (индукция на CYP3A изоензим от ефавиренц). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир (1125 mg на всеки 8 часа) едновременно с ефавиренц е съпътствано от намаляване на системната експозиция на ефавиренц в равновесно състояние с 18%, а системната експозиция на телапревир в равновесно състояние намалява с 18% в сравнение с приемането на телапревир при 750 на всеки 8 часа

Етравирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0.84 (0.71–0.98), C_макс 0,9 (0,79-1,02), С_мин - 0,75 (0,61-0,92); експозиция на етравирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - без промяна - AUC - 0.94 (0.85–1.04), C_макс 0,93 (0,84-1,03), С_мин - 0,97 (0,86-1,1). В проучвания за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци е показано, че С_сс Плазменият телапревир се намалява с 16%, което не се счита за клинично значимо. Не е установен клинично значим ефект на това лекарствено взаимодействие върху плазмената концентрация на етравирин. Не се изисква коригиране на дозата, докато приемате етравирин и телапревир.

Рилпивирин. Намаляване на експозицията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 0.95 (0.76–1.18), C_макс 0,97 (0,79-1,21), С_мин - 0,89 (0,67-1,18); повишаване на експозицията на рилпивирин (+ телапревир 750 mg на всеки 8 часа) - AUC - 1.78 (1.44–2.2), С_макс - 1.49 (1.2-1.84), С_мин - 1.93 (1.55-2.41). В проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци по време на приема на телапревир и рилпивирин С_сс телапревир намалява с 5%, С_сс Рилпивирин в плазмата се увеличава с 1,78 пъти. Тези разлики не се считат за клинично значими. Не се изисква коригиране на дозата, докато приемате рилпивирин и телапревир.

Тенофовир дизопроксил фумарат. Експозиция на телапревир - без промяна - AUC-1 (0.94–1.07), С_макс - 1.01 (0.96–1.05), С_мин - 1,03 (0,93-1,14); увеличаване на експозицията на тенофовир дизопроксил фумарат - AUC - 1,3 (1,22–1,39),_макс - 1.3 (1.16–1.45), С_мин - 1.41 (1.29–1.54) (ефект върху транспорта на P-gp в червата). При проучване на лекарствените взаимодействия при здрави доброволци, приемането на телапревир заедно с тенофовир дизопроксил фумарат е придружено от повишаване на системната експозиция на тенофовир дизопроксил фумарат с около 30%. Препоръчва се внимателно да се следи клиничното състояние и лабораторните параметри на пациента.

Абакавир, зидовудин. Взаимодействието не е проучено. Ефектът на телапревир върху UDP-GT не може да бъде оценен. Телапревир може да повлияе концентрацията на абакавир и зидовудин в кръвта.

Интегриращ инхибитор на молекулната верижна интеграция

Ралтегравир. Експозиция на телапревир - без промяна - AUC - 1.07 (1–1.15), С_макс - 1,07 (0,98-1,16), С_мин - 1.14 (1.04–1.26); увеличаване на експозицията на ралтегравир - AUC - 1.31 (1.03–1.67), С_макс 1.26 (0.97–1.62), С_мин - 1.78 (1.26-2.53). Не се изисква коригиране на дозата, когато се приема ралтегравир и телапревир.

HMG-CoA редуктазни инхибитори

Аторвастатин *. Повишена експозиция на аторвастатин - AUC - 7.88 (6.82–9.07), C_макс - 10,3 (8,74–12,85) (инхибиране на CYP3A4 изоензима). Когато се приема едновременно с телапревир, системният ефект на аторвастатин се увеличава 8 пъти. Едновременната употреба на аторвастатин и телапревир е противопоказана.

Флувастатин, Правастатин, Розувастатин. Повишена експозиция на статин. Едновременното приложение се препоръчва с повишено внимание. Когато се приема едновременно, клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдава. Вижте също “Противопоказания” за списък на HMG-CoA редуктазните инхибитори, които са противопоказани едновременно с телапревир.

Етинил естрадиол *, норетиндрон. Намаляване на експозицията на етинилестрадиол - AUC - 0.72 (0.69–0.75), С_макс - 0.74 (0.68-0.8), С_мин - 0,67 (0,63-0,71); експозиция на норетиндрон - без промяна - AUC - 0.89 (0.86–0.93), С_макс - 0,85 (0,81-0,89), С_мин - 0.94 (0.87–1) (механизмът на взаимодействие е неизвестен). Когато се приема едновременно с телапревир, системната експозиция на етинил естрадиол се намалява с 28%. Когато се използват контрацептиви на основата на естроген по време на лечението с телапревир, трябва да се изберат алтернативни нехормонални методи на контрацепция. Ако пациентът получава хормонална заместителна терапия с естроген, клиничните признаци на дефицит на естроген трябва да бъдат наблюдавани.

Циклоспорин *, сиролимус, такролимус *. Повишена експозиция на циклоспорин - AUC - 4.64 (3.9–5.51), C_макс - 1.32 (1.08–1.6); повишена експозиция на сиролимус; увеличаване на експозицията на такролимус - AUC - 70.3 (52.9–93.4), С_макс - 9.35 (6,73–13) (инхибиране на CYP3A изоензима, инхибиране на транспортните протеини. При едновременно приемане с телапревир плазмените концентрации на циклоспорин, сиролимус и такролимус могат значително да се повишат. В този случай значително да се намали дозата на имуносупресорите и да се увеличи интервала на дозиране. Препоръчва се да се контролира концентрацията на имуносупресори в кръвта, бъбречната функция и страничните ефекти на имуносупресорите, тъй като такролимус може да увеличи QT интервала. (вижте “Предпазни мерки”).

Сабметерол. Повишена концентрация на салметерол (инхибиране на CYP3A изоензима). Когато се използва едновременно с телапревир, концентрацията на салметерол може да се увеличи. Не се препоръчва едновременно приемане на телапревир и салметерол. Тази комбинация може да увеличи риска от сърдечносъдови нежелани ефекти на салметерол, включително удължаване на QT интервала, палпитации и синусова тахикардия.

Хипогликемични средства за орално приложение

Репаглинид. Увеличете експозицията на репаглинид. Едновременното приемане на тези лекарства се препоръчва с повишено внимание. Когато се приема едновременно, клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдава.

Метадонът. Намаляване на експозицията на R-метадон - AUC - 0.71 (0.66–0.76), С_макс - 0.71 (0.66-0.76), С_мин - 0,69 (0,64–0,75) (няма ефект върху концентрацията на несвързания R-метадон. Изместване на метадон от асоциацията с плазмените протеини). Когато се приема едновременно с телапревир, концентрацията на метадон се намалява с 29%. В началото на едновременната употреба на телапревир не е необходимо коригиране на дозата на метадон. Въпреки това се препоръчва да се следи клиничното състояние на пациентите, тъй като По време на поддържащата терапия някои пациенти може да се нуждаят от корекция на дозата на метадон. Описани са случаи на удължаване на QT интервала и поява на камерна тахикардия от типа „пирует”, докато се приема с метадон.

Бупренорфин. Експозиция на бупренорфин - непроменена - AUC - 0.96 (0.84–1.1), С_макс - 0,8 (0,69-0,93), С_мин - 0.94 (0.87-1.3). Не се налага коригиране на дозата, докато приемате бупренофин и телапревир.

Силденафил, тадалафил, варденафил. Повишаване на концентрацията на PDE-5 инхибитор (инхибиране на CYP3A изоензима). Едновременната употреба на силденафил и варденафил с телапревир не се препоръчва. За лечение на еректилна дисфункция може да се приема с повишено внимание тадалафил в еднократна доза от не повече от 10 mg (не повече от 1 път в 72 часа). В същото време неблагоприятните ефекти на инхибиторите на PDE-5 трябва да бъдат внимателно контролирани. При лечение на белодробна хипертония, едновременното приложение на силденафил или тадалафил и телапревир е противопоказано.

Инхибитори на протонната помпа

Мепрезор. Експозиция на телапревир - без промяна - AUC - 0.98 (0.91–1.05), C_макс 0,95 (0,86-1,06). Тъй като езомепразол не повлиява плазмения плазмен телапревир, инхибиторите на протонната помпа могат да се приемат без корекция на дозата.

свръх доза

Симптоми: Когато приемате телапревир в доза от 1875 mg на всеки 8 часа в продължение на 4 дни, са наблюдавани следните нежелани реакции: гадене, главоболие, диария, загуба на апетит, извращение на вкуса и повръщане.

Лечение: няма специфичен антидот за телапревир. Лечението на предозиране включва общи поддържащи мерки, включително мониторинг на жизнените показатели и клиничното състояние на пациента. Ако е необходимо, невсмуканото активно вещество се отстранява чрез стимулиране на повръщане или промиване на стомаха. Приемът на активен въглен също е ефективен.

Не е известно дали телапревир се отстранява чрез перитонеална диализа или хемодиализа.

Начин на приложение

Предпазни мерки за веществото телапревир

Общи. Телапревир трябва да се използва само в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, в противен случай лечението ще бъде неефективно. Дозата на телапревир не може да бъде намалена, тъй като Това може да доведе до неуспех на лечението.

Телапревир не може да се използва като монотерапия с пегинтерферон алфа самостоятелно или само с рибавирин.

Преди да започнете лечение с телапревир, трябва да проучите инструкциите за употреба на пегинтерферон алфа и рибавирин. Няма клинични данни за употребата на телапревир при пациенти, които не са имали ефекта на терапията, включително HCV протеазния инхибитор NS3 / 4A, или повторно приложение. Ако е необходимо да се спре употребата на телапревир поради появата на сериозни нежелани нежелани реакции към лекарствата или недостатъчен вирусологичен отговор, не е възможно възобновяване на лечението с телапревир.

Обрив. Лечението с комбинация от телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин показва тежки форми на кожни реакции (включително токсична епидермална некролиза), които могат да застрашат живота на пациента или да причинят смърт. Летални изходи са наблюдавани при пациенти с прогресиращ обрив, придружен от системни прояви, като продължават да получават телапревир като част от комбинираната терапия след откриване на тежък обрив.

По време на плацебо-контролираните клинични проучвания във фаза 2 и 3, при 0,4% от пациентите са наблюдавани случаи на обрив с еозинофилия и системни симптоми (синдром на DRESS). Случаи на синдром на Stevens-Johnson са докладвани при по-малко от 0,1% от пациентите. Във всички случаи обривът е преустановен след прекратяване на терапията. Пациентът трябва да бъде информиран за вероятността от развитие на тежък обрив и необходимостта от консултация с Вашия лекар, ако се появят нови лезии или тежестта на вече съществуващ обрив се увеличава.

Препоръки за оценка на тежестта и корекция на обрива

Леки обриви Локализиран обрив и / или локализиран обрив с лезия върху ограничена част от повърхността на тялото (може да се появи на няколко изолирани области на тялото). Прогресирането на обрива трябва да се проследява до пълното отзвучаване на симптомите.

Обривът е умерен. Дифузен обрив, покриващ ≤ 50% от повърхността на тялото. Прогресия на обрив или системни симптоми трябва да се проследява до изчезване на обрива. Помислете за съвет от дерматолог. Ако прогресията прогресира, помислете за преустановяване на приема на телапревир. Ако умерено тежък обрив продължава да се развива и не се подобри в рамките на 7 дни след преустановяване на приемането на телапревир, преустановете употребата на рибавирин. Може да се наложи да спрете приема на рибавирин по-рано, ако обривът напредне значително след преустановяване на приемането на телапревир. Можете да продължите да използвате пегинтерферон алфа, освен в случаите, когато по медицински причини трябва да спрете да използвате пегинтерферон алфа. В случай на прогресиране на умерен до тежък обрив (с лезия> 50% от площта на тялото) е необходимо накрая да се преустанови приема на телапревир.

Тежък обрив. Обривът засяга> 50% от повърхността на тялото или е свързан със значителни системни симптоми, образуване на мехури, мехури, язви на лигавиците, увреждане на прицелните органи, отлепване на епидермиса. Трябва незабавно да спрете приема на телапревир, да се консултирате с дерматолог, да следите състоянието на пациента до изчезване на обрива. Лечението с рибавирин и пегинтерферон алфа може да продължи. Ако няма подобрение на състоянието на пациента в рамките на 7 дни след преустановяване на приемането на телапревир, се препоръчва едновременно или последователно временно или постоянно преустановяване на приема на рибавирин и / или пегинтерферон алфа. По медицински причини може да е необходимо да се преустанови или отмени рибавирин и / или пегинтерферон алфа по-рано.

Диагноза или съмнение за генерализиран булен обрив, DRESS синдром, синдром на Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантомна пустула, полиморфна ексудативна еритема. Симптоми на синдрома на Stevens-Johnson: общ, тежък обрив с лющене на кожата, който може да бъде придружен от треска, грипоподобни симптоми, мехури в устата, областта на окото и / или по половите органи. Трябва незабавно да спрете употребата на телапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин и да се консултирате с дерматолог за съвет. Необходимо е също да се обмисли възможността за отмяна на други приети лекарства със странични ефекти под формата на тежък кожен обрив.

Не можете да възобновите лечението с телапревир отново след отмяната му.

Анемия. Употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин повишава честотата на анемията, включително тежка. Препоръчва се да се следи концентрацията на Hb преди и по време на терапията.

В случай на отмяна на рибавирин поради развитие на анемия, терапията с телапревир също трябва да се преустанови. С изтеглянето на телапревир поради развитието на анемия, пациентите могат да продължат лечението с рибавирин и пегинтерферон алфа през предписания период.

Лечението на рибавирин може да бъде възобновено съгласно препоръките за употреба на рибавирин. Не може да се намали дозата на телапревир и да се възобнови лечението с телапревир, ако се отмени.

Анемия. Съобщава се за развитие на анемия при пегинтерферон алфа и рибавирин. Добавянето на телапревир към пегинтерферон алфа и рибавирин е свързано с допълнително намаляване на концентрацията на Hb. Намалението на нивото на Hb е настъпило през първите 4 седмици от лечението, достигайки най-ниските стойности в края на лечението с телапревир. След преустановяване на приемането на телапревир, съдържанието на Hb постепенно се връща до нивата, наблюдавани при пегинтерферон алфа и рибавирин. Стойности на Hb ≤ 10 g / dl са наблюдавани при 36% от пациентите, приемащи комбинирано лечение с телапревир, в сравнение с 17% от пациентите, получаващи само пегинтерферон алфа и рибавирин. В клинични проучвания е наблюдавано намаление на Hb ≤ 10 g / dL по-рано при пациенти, приемащи комбинирано лечение с телапревир, в сравнение с тези, които са получавали пегинтерферон алфа и рибавирин: 56 дни (диапазон 8–365 дни) спрямо 63 дни (обхват 13 –341 дни). Стойности на Hb3;

- абсолютен брой на неутрофилите> 1500 / mm3;

- адекватно контролирана функция на щитовидната жлеза (TSH);

- изчислен Cl креатинин ≥ 50 ml / min;

- концентрация на калий ≥ 3.5 mmol / l;

- албумин> 3,3 g / dl.

Общи кръвни изследвания (включително с левкоцитен анализ) се препоръчват за 2, 4, 8 и 12 седмици, а след това по клинични причини.

Препоръчва се биохимичен анализ на кръв (концентрация на електролити, серумен креатинин, пикочна киселина, чернодробни ензими, билирубин, TSH) да се извършва със същата честота като общите кръвни тестове, или в съответствие с клиничните показания.

Неадекватен отговор на лечението. Пациентите с незадоволителен отговор на антивирусното лечение трябва да преустановят лечението.

Употреба на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b. Всички клинични проучвания от фаза 3 са проведени с пегинтерферон алфа-2а в комбинация с телапревир и рибавирин. Няма данни за употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа-2b при пациенти, които преди това са били лекувани, и данните за употребата при пациенти, които не са били лекувани преди това, са ограничени. Пациентите, които преди това не са били лекувани с пегинтерферон алфа-2а / рибавирин (n = 80) или пегинтерферон алфа-2b / рибавирин (n = 81) в комбинация с телапревир в открито проучване, показват сравнима честота на стабилен вирусологичен отговор. Въпреки това, при пациенти, лекувани с пегинтерферон алфа-2b, е наблюдавано повишаване на вирусния товар по-често и те са по-малко склонни да отговарят на критериите за намаляване на общата продължителност на терапията.

Употребата на телапревир при лечението на други HCV генотипове. Липсват достатъчно клинични данни за лечението на пациенти с други HCV генотипи, отколкото първите. В тази връзка не се препоръчва употребата на телапревир при пациенти с други HCV генотипове, в допълнение към първия.

Употреба при пациенти с напреднало чернодробно заболяване. Хипоалбуминемията и намаляването на броя на тромбоцитите са отбелязани като предшественици на сериозни усложнения на чернодробното заболяване, както и с терапия с интерферон (включително чернодробна недостатъчност, тежки бактериални инфекции). В допълнение, пациентите с тези характеристики, които са приемали телапревир в комбинация с пегинтерферон и рибавирин, имат висока честота на анемия. Телапревир в комбинация с пегинтерферон плюс рибавирин не се препоръчва за употреба при пациенти с показатели на тромбоцитите 3 и / или албумин 10 точки в Child-Pugh) или декомпенсирана цироза (асцити, кървене поради портална хипертония, енцефалопатия или жълтеница не причинява синдром на Gilbert) не е проучен Поради това употребата на телапревир при тези пациенти не се препоръчва.

Употребата на телапревир също не е проучена при пациенти с увредена чернодробна функция с умерена тежест (степен B, 7-9 точки по скалата на Child-Pugh). Препоръчителната доза телапревир за тази категория пациенти не е установена. Поради това не се препоръчва назначаването на телапревир в тази категория пациенти.

Вижте описанията на пегинтерферон алфа и рибавирин, които трябва да се прилагат едновременно с телапревир.

Трансплантацията. Проведени са проучвания за употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин при пациенти с 1-ви генотип на HCV, които са преминали чернодробна трансплантация без цироза, със стабилна чернодробна трансплантация, приемаща такролимус или циклоспорин А. Профил на безопасност при лечение на пациенти, които не са били лекувани преди, както и тези, които вече са го приемали, са преминали донорна трансплантация на черния дроб, като непрекъснатото прилагане на такролимус или имуносупресори на циклоспорин А е сравнимо с профила на безопасност на пациентите не са били подложени на трансплантация.

Няма клинични данни относно лечението на пациенти с телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин преди трансплантация или по време на перитрансплантационния период.

Коинфекция с HCV / HIV (човешки имунодефицитен вирус). Употребата на телапревир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин при пациенти със съпътстваща инфекция с HCV / HIV е оценена в проучване, включващо HIV-инфектирани пациенти, докато една група пациенти не са получавали преди това антиретровирусно лечение, другата група го е получила. Профилът на безопасност на телапревир при лечение на пациенти с коинфекция, които преди това не са получавали или не са получавали антиретровирусна терапия, е сравнимо с профила на безопасност на телапревир при лечението на моноинфектирани пациенти (само HCV). Изключение правят пациентите, които получават едновременно антиретровирусна терапия с атазанавир / ритонавир, които имат краткотрайно повишаване на концентрацията на билирубин през втората седмица от лечението. Концентрацията на билирубин се нормализира до 12-та седмица от лечението.

Съпътстваща инфекция с HCV / HBV (вирус на хепатит B). Няма данни за употребата на телапревир при пациенти със съпътстваща HCV / HBV инфекция.

Употреба при деца. Телапревир не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, тъй като неговата безопасност и ефикасност при тази популация не е установена.

Заболявания на щитовидната жлеза. По време на комбинираното лечение, включително и телапревир, може да се наблюдава повишаване на концентрацията на TSH в кръвта, което може да е индикация за влошаване или рецидив на вече съществуващ или отложен хипотиреоидизъм или поява на хипотиреоидизъм de novo. Концентрацията на TSH в кръвта трябва да се следи преди и по време на лечението с комбинация от телапревир. Лечението се извършва в съответствие с клиничната целесъобразност, вкл. може да се наложи корекция на дозата на тиреоидния хормонален заместително лечение при пациенти с предшестващ

Важна информация за някои от помощните вещества, включени в таблетките телапревир. Тази лекарствена форма съдържа 2,3 mg натрий в една таблетка, което трябва да се има предвид при лечение на пациенти на диета с контролирано съдържание на натрий.

Влияние върху способността за управление на превозни средства, механизми. Телапревир няма или има малък ефект върху способността за шофиране и работа с механизми. Бяха проведени съответните проучвания. При някои пациенти, приемащи телапревир, се съобщава за припадък и ретинопатия, което трябва да се има предвид при оценката на способността на пациента да шофира или да работи с механизми.