Лечение на хепатит С През последните години се развива бързо - разработват се нови лекарства и схеми на лечение, провеждат се клинични проучвания. Фундаментално важна стъпка за лечение на това заболяване е тройната терапия с употребата на лекарства с директно антивирусно действие.
Лечението на хроничен хепатит С е сложен и продължителен процес. Прилагането на иновативни подходи, от една страна, отваря нови перспективи в лечението, но от друга, изисква определени умения и опит от хепатолозите. Използването на тройна терапия с използването на протеазни инхибитори на вируса на хепатит С може да бъде свързано с развитието на редица нежелани събития, които, ако се появят, трябва да могат да бъдат наблюдавани и своевременно коригирани.
Затова 4-та международна конференция „Бели нощи на хепатология”, която се проведе в Санкт Петербург на 7-8 юни под егидата на Европейската асоциация за изследване на черния дроб (EASL), беше посветена на нежелана антивирусна терапия.
В рамките на симпозиума „Лечение на пациент в ерата на лекарства с директно антивирусно действие: големи проблеми”, водещите световни експерти споделиха своя опит в предписването на тройна терапия с помощта на протеазни инхибитори, контролирани проучвания на които бяха проведени в много страни по света.
Така, според резултатите от клиничното проучване на третата фаза на ADVANCE, тройната терапия значително повишава процента на постигане на траен вирусологичен отговор при 79% от пациентите, които не са лекувани преди това, в сравнение с 46% от пациентите в контролната група. Особено внимание заслужава използването на тройна терапия в сложни категории пациенти. Така, според резултатите от международното многоцентрово клинично проучване REALIZE, постоянен отговор се наблюдава при 84% от пациентите с рецидив, при 61% от пациентите с частичен отговор и при 31% от пациентите с нулев отговор. В същото време 73% от пациентите с мостова фиброза и 47% с цироза на черния дроб показват пълно изчезване на вируса на хепатит С от тялото, което дава шанс за възстановяване на най-трудната категория пациенти, които преди това не са имали такива.
„Най-важното предимство на тройната терапия при пациенти с първия генотип на вируса на хепатит С в сравнение със стандартния режим е, че това увеличава шансовете на тези пациенти да бъдат излекувани. По-рано, когато се използваше каквато и да е схема на лечение, говорихме само за около 40% от случаите на излекуване, а днес, използвайки антивирусна терапия, вирусното унищожаване се наблюдава в 70% от случаите. В същото време, ако преподаваме пациенти и лекари, ние им даваме цялата необходима информация за това как те трябва да действат в определени ситуации, страничните ефекти могат да бъдат сведени до минимум ”, казва Hépital Beaujon, професор по хепатология, Парис Дидро Тарик Асела.
Отделно представяне на симпозиума беше посветено на подробно разглеждане на такъв въпрос като коригирането на един от най-честите неблагоприятни ефекти на тройната терапия - анемия.
Според резултатите от международни рандомизирани проучвания, прекъсване на лечението поради развитие на анемия по време на приема на телапревир е наблюдавано само в 3% от случаите. Като част от тези проучвания, за намаляване на дозата на рибавирин се използва като метод за неговата корекция. В същото време, както при пациенти, лекувани за първи път, така и при пациенти с предишна неуспех на лечението, намаляването на дозата на рибавирин е наблюдавано по-често по време на комбинираната терапия с телапревир, отколкото в контролната група. Въпреки това, намаляването на дозата рибавирин, включително дозата до ≤ 600 mg / ден, не е имало значителен ефект върху степента на постигане на SVR при пациенти, които са приемали телапревир. Ето защо, един от основните методи за коригиране на анемията, който възниква при приемането на инхибитор на инхибитор на хепатит С, е намаляване на дозите на рибавирин.
Лечението на хроничен хепатит С, като правило, изисква назначаването на допълнителни лекарства за контрацепция, корекция на нежелани събития или лечение на съпътстващи заболявания. Водещ международен специалист, професор по фармакология в Университета на Ливърпул, Дейвид Бек, сподели своя опит в изучаването на взаимодействието на лекарства за лечение на ХИВ инфекция и хепатит С с руски колеги.
Повечето лекарства се подлагат на биотрансформация чрез окисление, редукция и / или хидролиза под действието на ензимната система на цитохром Р450. В сравнение с пегилирания интерферон и рибавирин, директните антивирусни лекарства имат по-голям потенциал за лекарствени взаимодействия. Освен това, специална предпазливост е причинена от възможността за намаляване на тяхната антивирусна ефикасност и повишаване на токсичността както на самите протеазни инхибитори, така и на съвместно прилаганите лекарства с тях. Протеазните инхибитори на вируса на хепатит С са субстрати и обратими инхибитори на ензимите на метаболизма на цитохром CYP3A4. Комбинираното им приложение с други лекарства - субстрати на CYP3A4 - може да развие лекарствени взаимодействия.
„Когато се предписва тройна терапия за лечение на хроничен хепатит С, много е важно да се вземе предвид рискът от лекарствени взаимодействия. Въпреки това, те не са съществено препятствие за ефективната антивирусна терапия на хепатит С. Това се дължи на фиксираната продължителност на приложението на телапревир за 12 седмици, ограничен списък от лекарства, които могат да взаимодействат с протеазни инхибитори и способността да ги заменят с други лекарствени схеми, ”каза Дейвид. Бек.
В САЩ, Европа и Япония в препоръките е включен нов режим на тройна терапия, който се използва успешно в продължение на една година. В Русия въвеждането му ще бъде възможно още тази година, след като е получено регулаторно одобрение за медицинска употреба на лекарството. Това ще позволи да се намери надежда за възстановяване дори на тези пациенти, чието лечение преди това е било неефективно. Това означава, че в близко бъдеще хепатит С ще се превърне в основно лечимо заболяване.
Тройна терапия за хроничен хепатит С: реален напредък
- Ключови думи: протеазни инхибитори, тройна терапия, телапревир, боцепревир, траен вирусологичен отговор
Дори преди 10 години хроничният хепатит С се счита за болест, която трудно се лекува. Благодарение на въвеждането на нови схеми на лечение, честотата на траен вирусологичен отговор (SVR) се е увеличила значително. По-специално, преходът от монотерапия с интерферон-алфа към комбинирана терапия с пегилиран интерферон-алфа (PEG-INF-алфа) и рибавирин играе специална роля. Комбинацията от PEG-INF-алфа и рибавирин е стандартът за антивирусна терапия (PVT) при пациенти с хроничен хепатит С. Продължителността на лечението е 16–48 седмици в зависимост от вирусния генотип. Ефективността под формата на постигане на SVR средно 42-52% при пациенти с 1 генотип на вируса на хепатит С (HCV) и 76-82% при пациенти с 2 и 3 генотипа [1, 2]. Недостатъците на НТР включват недостатъчна ефективност, особено при пациенти с генотип 1 и дълъг курс на лечение (с 1 генотип - 24-48 седмици, с 2 и 3 генотипа - 16-24 седмици).
През 2011 г. Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA) одобриха директни антивирусни лекарства за профилактика - HCV протеазни инхибитори и Боцепревир - за лечение на хроничен хепатит С при пациенти, заразени с 1 HCV генотип. Резултатите от рандомизирани клинични изпитвания (РКИ) показват, че при тези пациенти тройната терапия е значително по-ефективна в сравнение със стандартния HTP. Освен това, тройната терапия е единствената алтернатива за пациенти с неефективна предишна изпъкнала терапия.
Тройната терапия е трудна както за пациента, така и за лекуващия лекар. Тройната терапия се различава от стандартния HTP, повишавайки ефективността на лечението, намалявайки продължителността на HTP, набор от благоприятни предиктори на SVR (продължава да се усъвършенства до днес), строги правила за отмяна, които нарушават риска от развитие на резистентност към протеазни инхибитори, риска от лекарствени взаимодействия, допълнителни нежелани събития.
Основното предимство на тройната терапия е повишаване на ефективността и намаляване на времето на HTP при използване на принципа „терапия на реакцията”. Резултатите от много от публикуваните РКИ показват увеличение на честотата на SVR в групи пациенти, които не са били лекувани преди това. В допълнение, честотата на SVR се увеличава с неефективността на предишната терапия [2-5]. Въз основа на резултатите от RCT II и III фази на употребата на боцепревир или телапревир в схеми за тройна терапия е възможно да се прецени значително увеличение на SVR с поне 20-25% (Таблица 1).
Редица проучвания разкриват зависимостта на SVR от полиморфизма на гена IL28B и показват броя на пациентите със съзнателно ниска вероятност за постигане на SVR. Така сред представителите на расовата група бели жени, честотата на SVR е била 69, 33 и 27% в групите на генотипите SS, CT и TT, съответно, сред пациентите от негроидната раса - 48, 15 и 13%. При анализиране на ефективността на пациенти, които не са получавали преди това лечение, е установено значително увеличение на честотата на SVR по време на тройната терапия в групите на “неблагоприятния” вариант на полиморфизма на гена IL28B. В проучване SPRINT-2 фаза III, степента на постигане на SVR е 80, 71 и 59% в групите на генотипи CC, CT и TT, според резултатите от проучването ADVANCE - 90, 71 и 73% при пациенти с генотип CC, CT, TT, съответно. Тези данни дават възможност да се препоръча тройна терапия на пациенти, които преди това не са били лекувани, в зависимост от наличието на „неблагоприятна” версия на полиморфизма на гена IL28B (Таблица 2).
Данните от проучванията от ADVANCE и SPRINT-2 показват намаляване на ефективността на стандартната терапия, тъй като фиброзата напредва. Така, според резултатите от SPRINT-2, честотата на постигане на SVR със стандартна терапия е 38% [6], според ADVANCE, 49% с 0-2 степен на фиброза и 36% с 3-та и 4-та степен. В същото време, ефективността на тройната терапия е значително по-висока: при пациенти с изразена фиброза, честотата на SVR при използване на boceprevir достига 52% (фиг. 1), телапревир - 66% (фиг. 2). Въпреки различията в схемите на лечение, групите с тройна терапия са сравними по ефективност. Степента на постигане на SVR е значително по-висока в сравнение с контролната група пациенти, които получават само PEG-INF-алфа и рибавирин.
Същият модел се наблюдава при групи с изразена фиброза при пациенти с неефективни предишни PVT (неотговорили). За да се обсъдят резултатите от проучвания на фаза II и фаза III с употребата на лекарства боцепревир и телапревир, които не отговарят, е препоръчително да се разделят на три групи:
- първият е рецидив: неоткриваем HCV PHK в края на стандартната терапия, но откриването на HCV PHK през периода на наблюдение;
- вторият е частичен вирусологичен отговор: с намаляване на виремията с 2 log10 или повече в рамките на 12 седмици от терапията, но неоткриваемо ниво на HCV РНК не е достигнато;
- третият е нулевият отговор: с намаляване на HCV PHK с по-малко от 2 log10 до 12-та седмица от терапията.
RESPOND-2 (Фиг. 3) демонстрира ефекта на началния стадий на фиброза върху постигането на SVR при двойна терапия. В групата за сравнение (с двойна терапия) честотата на SVR е била 13-23%, в зависимост от варианта на вирусологичния отговор, с тройна терапия - 68% [7].
При анализиране на резултатите от проучването REALIZE (телапревир, използван в комбинация с PEG-INF-алфа и рибавирин), е установен същият модел. Ефикасността на тройната терапия при пациенти с рецидивна фиброза 0–2, 3 и 4 степен е съответно 86, 85 и 84%. По-ниска ефикасност е отбелязана при групи пациенти с частичен и нулев отговор. Освен това, когато се сравнява ефективността на стандартната и тройната терапия, е установена значителна разлика в честотата на SVR при пациенти с частичен и нулев отговор (фиг. 4).
Важно теоретично и практическо постижение на стандартната терапия е обосноваването на принципа на "терапията на отговора", която позволява оптимизиране на курса на лечение, което я прави по-персонализирана и рентабилна. RCT II и III фазите на тройната терапия също доказаха възможността за прилагане на принципа "терапия на отговора", в резултат на което пациентите без цироза на черния дроб имат възможност не само да увеличат честотата на SVR, но и да съкратят курса на лечение [8], което наред с другите неща означава и намаляване t и лекарствена и финансова тежест върху пациента.
В проучвания с PROVE-1
и PROVE-2 с използването на телапревир демонстрира резултатите относно постигането на SVR в групите на съкратения курс на базата на "терапията за отговор". Честотата на SVR в проучването PROVE-1 достига 67% в групата на HTT в рамките на 48 седмици и 61% в групата „терапия на отговорите” в рамките на 24 седмици (фиг. 5). В проучването PROVE-2 процентът на SVR е бил съответно 69 и 60% (фиг. 6).
Проучването на фаза III SPRINT-2 показа, че ефективността на "терапията на отговора" с boceriver, с възможност за намаляване на хода на лечението, не е по-ниска от ефективността на пълния курс на HTP. Резултатите от фаза III РКИ показват по-висока честота на SVR в сравнение с фаза II. Най-вероятно това се дължи на ефективната корекция на нежеланите събития [9, 10, 11].
Резултатите от РКИ позволяват да се формулират ясни алгоритми за управление на пациентите по време на тройната терапия, в зависимост от категорията на пациентите, наличието на цироза и вирусологичния отговор.
За лечение с боцепревир предпоставка е наличието на въвеждаща фаза (въвеждащ период). В тази връзка е важно да се отбележат няколко точки.
Основната задача на уводния период е да се начертае група пациенти, при които стандартният HTP е прогностично неефективен и които се нуждаят от тройна терапия. Това ще предотврати ненужни разходи за лечение и ненужно натоварване с лекарства в случай на продължителна двойна терапия. По този начин можем да говорим за използване на динамиката на намаляване на нивото на HCV PHK след въвеждащата фаза като критерий за прогнозиране на постигането на SVR и за определяне на тактиката за по-нататъшно лечение (фиг. 7 и 8).
Ако вирусният товар се промени с по-малко от 2 log10 (и още по-малко с по-малко от 1 log10), е възможно да се говори за ниската чувствителност на пациента към PEG-INFA-алфа, което дава основание за продължаване на HTP само под формата на тройна терапия.
Въвеждащият период ни позволява да оценим толерантността на стандартната терапия, степента на развитие на анемия, до известна степен да намали агресивността на последната. Така, според резултатите от RCT [12], липсата на въвеждащата фаза може да се счита за предиктор и рисков фактор за развитието на тежка анемия, както и анемия, изискваща кръвопреливане.
Проучванията RESPOND-2 и PROVE-2 показват, че въвеждащият период, в отсъствието на намаление на виремията, може да се използва като ранен предиктор за развитието на мутантни HCV щамове, резистентни на терапията. В този случай навременното елиминиране на PVT ще предотврати развитието на лекарствена резистентност.
Изброяваме схемите на лечение с боцепревир в зависимост от категорията на пациентите.
При пациенти, които преди това не са били лекувани, в края на 4 седмици от уводния период, допълнителният боцепревир се предписва строго в комбинация със стандартна терапия с PEG-INFA-алфа и рибавирин:
- в отсъствието на HCV PHK на 8-та и 24-та седмица от терапията, продължителността му е 28 седмици;
- в присъствието на HCV PHK на 8-та седмица от терапията и отсъствието на 24-та седмица, тройната терапия продължава 32 седмици с последващо използване на стандартна терапия с PEG-INFA-алфа и рибавирин в продължение на 12 седмици.
За неотговорилите се предоставя следният алгоритъм:
- в отсъствието на HCV PHK след 8 и 24 седмица при пациенти с рецидив и частичен вирусологичен отговор, продължителността на терапията е 32 седмици;
- в присъствието на HCV PHK след 8 седмично лечение и отсъствие след 24 седмици, тройната терапия продължава 32 седмици, последвана от стандартна терапия с PEG-INF-алфа и рибавирин в продължение на 12 седмици.
При пациенти с цироза на черния дроб продължителността на тройната терапия е винаги 48 седмици (Таблица 3).
РКИ, използващи телапревир, не показват значителна разлика в постигането на SVR при пациенти с и без въвеждаща фаза [13], което е причина за одобряване на телапревир за използване в клинична практика без фаза на индукция.
При пациенти, които преди това не са били лекувани, телапревир се предписва от първия ден на лечението строго в комбинация със стандартната терапия с PEG-INF-алфа и рибавирин за период от 12 седмици: t
- в отсъствието на виремия, HCV PHK (-), след 4-та и 12-та седмица, продължителността на терапията е 24 седмици;
- когато се открие вирус, HCV РНК (+), след 4-та или 12-та седмица - 48 седмици.
За неотговорилите (рецидив, частичен вирусологичен отговор, нулев отговор), както и при пациенти с цироза на черния дроб, единствената възможност за предписване на тройна терапия с телапревир е 12 седмици, общата продължителност на HTP е 48 седмици (Таблица 4).
Важен момент: по време на тройната терапия е необходимо стриктно да се спазват правилата за анулиране. Неефективният троен PVT, използващ боцепревир, трябва да бъде спрян навреме, за да се предотврати образуването на щамове, устойчиви на боцепревир, на HCV. Ако на 12-та седмица на HTP (т.е. на 8-та седмица от тройната терапия), нивото на HCV PHK е повече от 100 IU / ml или на 24-та седмица на HTP (т.е. на 20-та седмица на тройна терапия), авиремията не се постига, лечението трябва да бъде спряно.
Както при телапревир, лечението трябва да се преустанови, ако нивото на HCV PHK надвишава 1000 IU / ml след 4-та и / или 12-та седмица на тройна терапия, и с откриваемо количество HCV PHK на 24-та седмица на HTP (Таблица 5) [ 14].
Тези правила се основават на данни, основани на доказателства, получени по време на многоцентрово РКИ. Наличието на HCV PHK в горните титри показва неефективен HTP, чието продължаване не е оправдано нито клинично, нито икономически. Освен това, продължаването на терапията може да предизвика появата на резистентни щамове, както е показано във фази II и III РКИ в групи с рецидив и липса на вирусологичен отговор.
Характеристиките на тройната терапия включват риска от развитие на нежелани събития, които не са характерни за стандартния HTP. За съжаление, тройната терапия в РКИ показа много нежелани ефекти, които впоследствие вероятно ще ограничат употребата на протеазни инхибитори от първо поколение.
Въз основа на гореизложеното можем да направим следните заключения:
1. Нови лекарства за лечение на хроничен хепатит С - серинови протеазни инхибитори (боцепревир, телапревир) предоставиха основа за създаването на схеми за тройна терапия. Ефективността на лечението при пациенти с 1 HCV генотип значително се повишава.
2. Прилагането на принципа на “терапията на отговора” максимално осигурява индивидуален подход по време на работата на ХТП, което позволява намаляване на продължителността на лечението, намаляване на лекарствената тежест и икономически разходи.
3. Максималната ефективност на лечението се постига чрез използване на диференциран подход за прилагане на всички видове ХТП, в зависимост от първоначалните данни на пациента, с наличието на знания и умения за диагностика и коригиране на нежелани събития и наблюдение на отмяната на тройната терапия.
Тройна терапия за хепатит С
Двойна или тройна терапия за лечение на пациенти с хроничен хепатит С - водещите руски хепатолози обсъдиха това на симпозиума „Правилният избор при лечение на пациенти с хроничен хепатит С”, който се проведе в Москва в рамките на 17-ия годишен руски конгрес „Хепатология днес”.
Хепатит С е опасно инфекциозно заболяване на черния дроб, широко разпространено както в Русия, така и по света. Според някои оценки в нашата страна има от 5 до 8 милиона пациенти с хроничен хепатит С. В същото време, нарастването на честотата е 9-12% годишно. На симпозиума, посветен на този проблем, експерти в областта на хепатологията очертаха своите позиции по отношение на използването на антивирусна терапия при пациенти от различни категории.
Традиционно, стандартна комбинирана терапия с пегилиран интерферон и рибавирин се използва за лечение на хроничен хепатит С. t Новият вирусен протеазен инхибитор наскоро се появи, който е в състояние да бъде третия компонент в антивирусната терапия на хроничен хепатит С генотип 1, да повиши значително неговата ефективност дори при най-трудните групи пациенти. Телапревир е вече регистриран в Европа, САЩ и се подготвя за регистрация в Русия.
По време на симпозиума, хепатолозите идентифицират категории пациенти, за които е препоръчително да се прилага тройна терапия: това са пациенти с вирусен генотип 1, неуспех на предишно лечение на хроничен хепатит С, с METAVIR F3 / F4 стадии на фиброза, CT или TTgen IL28 генотип, хора от негроидна раса, както и пациенти съпътстваща HIV инфекция.
Изследовател NKKDTS Централен изследователски институт по епидемиология на ФБУН Роспотребнадзор, доктор по медицински науки Сергей Николаевич Батких, представящ анализ на данните от проучванията ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE, показват значително по-висока ефективност на тройната антивирусна терапия с Телапревир в сравнение със стандартното лечение при горните категории пациенти.
SN Батските подчертаха, че "постигането на траен вирусологичен отговор от тройната терапия с телапревир при 75% от пациентите, които не са били лекувани преди това, е много впечатляващ резултат."
- Освен това - отбеляза С.Н. Batskikh, са окуражени от предварителните данни от проучване 110, които показват висока честота на бърз и ранен вирусологичен отговор при използване на нови схеми на лечение с добавянето на Telaprevir при пациенти с коинфекция с ХХС / HIV.
В рамките на симпозиума, специалист по чернодробни заболявания, старши изследовател в клиниката по вътрешни болести на Първа Московска държавна медицинска академия t Д-р Павел Богомолов, доктор на медицинските науки, Алексей О. Беуверов и Павел О. Богомолов, кандидат на медицински науки, ръководител на Московския регионален хепатологичен център, проведоха дискусия на тема „Двойна или тройна терапия за хроничен хепатит С: класика или модерност?”. Говорителите обсъдиха предимствата и недостатъците на всеки един от методите на лечение и се съгласиха, че при пациенти с неблагоприятна прогноза за лечение е необходимо да се избере най-ефективният трети агент. Добавянето му към стандартната терапия може значително да увеличи честотата на траен вирусологичен отговор в сравнение със стандартната терапия при пациенти с предшестващ неуспех на лечението. „Тройната терапия също показва висока ефективност при пациенти с ниски фактори на реакция към стандартно антивирусно лечение - изразена фиброза / цироза на черния дроб, липса на намаляване на вирусния товар по време на първия курс, ТТ-генотип на интерлевкин-28В”, А. О. Bueverov.
Професор в катедрата по болнична терапия № 2 на Медицинския факултет NI Пирогов от Министерството на здравеопазването на Русия, член на експертната комисия на Съвета на Руската федерация по обществено здраве, доктор по медицински науки, Игор Г. Никитин, каза какво трябва да се ръководи от и какви фактори да се обърне внимание при избора на трети агент, и при какви условия трябва да се предпише тройна терапия. „Появата на нови молекули, разбира се, ни дава нови перспективи в лечението на хроничен хепатит С. В същото време смятам, че за пациента е необходима тройна терапия, когато наблюдаваме сложен клиничен случай. Данните от проучванията показват, че третият агент значително увеличава честотата на постигане на траен вирусологичен отговор при пациенти, които преди не са се повлияли от двойната терапия, т.е. тези, които все още не са имали шанс за излекуване. Също така е важна ефективността при групата пациенти с фиброза F3 / F. Същото се отнася и за пациентите с коинфекция на ХИВ - тук третият агент може дори да засили ефекта на антиретровирусното лечение, ”коментира И.Г. Никитин.